Розрізняють підтипи М-холінорецепторів - М 1 -, М 2 - та М 3 -холінорецептори.
У ЦНС, в ентерохромаффіноподібних клітинах шлунка локалізовані M1-холінорецептори; у серці - М 2 -холінорецептори, у гладких м'язах внутрішніх органів, залозах та в ендотелії судин - М 3 -холінорецептори (табл. 1).
При збудженні М,-холінорецепторів і М 3 -холінорецепторів через G -білки активується фосфоліпаза С; утворюється іно-зитол-1,4,5-трифосфат, який сприяє вивільненню Са 2+
Таблиця 1.Локалізація підтипів М-холінорецепторів
1 При стимуляції М 3 -холінорецепторів ендотелію кровоносних судин вивільняється ендотеліальний релаксуючий фактор - N0, який розширює кровоносні судини.
із саркоплазматичного (ендоплазматичного) ретикулуму. Підвищується рівень внутрішньоклітинного Са2+, розвиваються збудливі ефекти.
При стимуляції М2-холінорецепторів серця через G.-білки пригнічується аденілатциклаза, знижуються рівень цАМФ, активність протеїнкінази та рівень внутрішньоклітинного Са2+. Крім того, при збудженні М 2 -холінорецепторів через G про -білки активуються К + -канали, розвивається гіперполяризація клітинної мембрани. Усе це веде до розвитку гальмівних ефектів.
М 2 -холінорецептори є на закінченнях постгангліонарних парасимпатичних волокон (на пресинаптичній мембрані); при їх збудженні виділення ацетилхоліну зменшується.
Мускаринстимулює всі підтипи М-холінорецепторів.
Через гематоенцефалічний бар'єр мускарин не проникає і тому на ЦНС суттєвого впливу не має.
У зв'язку зі стимуляцією М 1 -холінорецепторів ентерохромаффіноподібних клітин шлунка мускарин збільшує виділення гістаміну, який стимулює секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами.
У зв'язку зі стимуляцією М 2 -холінорецепторів мускарин уріджує скорочення серця (викликає брадикардію) і ускладнює атри-овентрикулярну провідність.
У зв'язку зі стимуляцією М 3 -холінорецепторів мускарин:
1) звужує зіниці (викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки);
2) викликає спазм акомодації (скорочення війного м'яза веде до розслаблення цинової зв'язки; кришталик стає більш опуклим, око встановлюється на ближню точку бачення);
3) підвищує тонус гладких м'язів внутрішніх органів (бронхи, шлунково-кишковий тракт та сечовий міхур), за винятком сфінктерів;
4) збільшує секрецію бронхіальних, травних та потових залоз;
5) знижує тонус кровоносних судин (більшість судин не отримує парасимпатичної іннервації, але містить неіннервовані М 3 -холінорецептори; стимуляція М 3 -холінорецепторів ендотелію судин веде до вивільнення N0, який розслаблює гладкі м'язи судин).
У медичній практиці мускарин не застосовується. Фармакологічна дія мускарину може виявлятись при отруєнні мухоморами. Відзначаються звуження зіниць очей, сильна слинотеча та потовиділення, почуття задухи (посилена секреція бронхіальних залоз та підвищення тонусу бронхів), брадикардія, зниження артеріального тиску, спастичні болі в животі, блювання, діарея.
У зв'язку з дією інших алкалоїдів мухоморів, що мають М-холіноблокуючі властивості, можливе збудження ЦНС: занепокоєння, марення, галюцинації, судоми.
При лікуванні отруєнь мухоморами проводять промивання шлунка, дають сольове проносне. Для ослаблення дії мускарину вводять М-холіноблокатор атропін. Якщо переважають симптоми порушення ЦНС, атропін не використовують. Для зменшення збудження ЦНС застосовують препарати бензодіазепінів (діазепам та ін.).
З М-холіноміметиків у практичній медицині використовують пілокарпін, ацеклідин та бетанехол.
Пилокарпін- алкалоїд рослини, що росте в Південній Америці. Препарат застосовують переважно місцево в очній практиці. Пілокарпін звужує зіниці і викликає спазм акомодації (збільшує кривизну кришталика).
Звуження зіниць (міоз) настає у зв'язку з тим, що пілокарпін викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки (іннервується парасимпатичними волокнами).
Пилокарпін збільшує кривизну кришталика. Це пов'язано з тим, що пілокарпін викликає скорочення війного м'яза, до якого прикріплюється циннова зв'язка, що розтягує кришталик. При скороченні війного м'яза цинова зв'язка розслабляється і кришталик набуває більш опуклої форми. У зв'язку із збільшенням кривизни кришталика збільшується його заломлююча здатність, око встановлюється на ближню точку бачення (людина добре бачить близькі предмети та погано - далекі). Таке явище називають спазмом акомодації. У цьому виникає мак-ропсия (бачення предметів у збільшеному розмірі).
В офтальмології пілокарпін у вигляді очних крапель, очної мазі, очних плівок застосовують при глаукомі – захворюванні, яке проявляється підвищенням внутрішньоочного тиску та може вести до порушень зору.
При закритокутній форміглаукоми пілокарпін знижує внутрішньоочний тиск за рахунок звуження зіниць і поліпшення доступу внутрішньоочної рідини в кут передньої камери ока (між райдужкою та рогівкою), в якому розташована гребінцева зв'язка (рис. 12). Через крипти між трабекулами гребінцевої зв'язки (фонтанового простору) відбувається відтік внутрішньоочної рідини, яка далі надходить у венозний синус склери - шоломів канал (трабекуло-каналікулярний відтік); підвищений внутрішньоочний тиск знижується. Міоз, який викликається пілокарпіном, зберігається 4-8 год. Пилокарпін у вигляді очних крапель застосовують 1-3 рази на день.
При відкритокутової формиглаукоми пілокарпін також може покращувати відтік внутрішньоочної рідини за рахунок того, що при скороченні циліарного м'яза напруга передається на трабекули гребінцевої зв'язки; при цьому відбувається розтягнення трабекулярної мережі, фонтанові простори збільшуються і покращується відтік внутрішньоочної рідини.
Іноді пілокарпін у малих дозах (5-10 мг) призначають внутрішньо для стимуляції секреції слинних залоз при ксеростомії (сухість рота), спричиненої променевою терапією пухлин голови або шиї.
Ацеклідин- синтетична сполука, менш токсична, ніж пілокарпін. Ацеклідин вводять під шкіру після післяопераційної атонії кишечника або сечового міхура.
Бетанехол- синтетичний М-холіноміметик, який застосовують при післяопераційній атонії кишківника або сечового міхура.
Мал. 12. Будова ока.
лекція 14
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ХОЛІНЕРГІЧНІ СИНАПСИ. ХОЛІНОМІМЕТИКИ
ФУНКЦІЯ ХОЛІНЕРГІЧНИХ СИНАПСІВ
Холінергічні синапси локалізовані в ЦНС (ацетилхолін рег улююємоторику, пробудження, пам'ять, навчання), а також у вегетат вербовихганглиях, мозковому шарі надниркових залоз, каротидних клубочках. х,скелетних м'язах та внутрішніх органах, які отримують постгангліонарні парасимпатичні волокна.
У скелетних м'язах синапси займають невелику частину мембрарани та ізольовані один від одного. У верхньому шийному ганглії близько 100 000 нейронів упаковані в обсязі 2-3 мм 3 .
Ацетилхолін синтезується в аксоплазмі холінергічних закінчень з ацетилкоензиму А(мітохондріального походження) та незамінного аміноспирту холіну за участю ферменту холінацетилтрансферази (холінацетилаза). Імуноцитохімічний метод визначення цього ферменту дозволяє встановити локалізацію холінергічних нейронів.
Ацетилхолін депонується у синаптичних пухирцях (везикулах) у зв'язку з АТФ та нейропептидами (вазоактивний інтестинальний пептид, нейропептид Y). Квантами виділяється при деполяризації пресисинаптичної мембрани та збуджує холінорецептори. Наприкінці рухового нерва перебуває близько 300 000 синаптичних бульбашок, у кожному їх депоновано від 1000 до 50 000 молекул ацетилхоліну.
Весь ацетилхолін, що знаходиться в синаптичній щілині, піддає єтьсягідролізу ферментом ацетилхолінестеразою (справжня холінестераза) з утворенням холіну та оцтової кислоти. Одна молекула медіатора інактивується протягом 1 мілісекунди. Ацетилхолінестераза локалізована в аксонах, дендритах, перикаріоні, на пресинаптичній та постсинаптичній мембранах.
Холін у 1000-10 000 разів менш активний у порівнянні з ацетилхоліном; 50% його молекул піддається нейрональному захопленню і знову бере участь у синтезі ацетилхоліну. Оцтова кислота окислюється у циклі трикарбонових кислот.
Псевдохолінестераза (бутирилхолінестераза) крові, печінки, нейроглії каталізує гідроліз ефірів рослинного походження та лікарських засобів.
Холінорецептори
Холінорецептори є глікопротеїни, що складаються з декількох субодиниць. Більшість холінорецепторів є резервними. На постсинаптичній мембрані в нервово-м'язовому синапсі розташовані від сотні мільйонів холінорецепторів, з них не функціонують 40-99%. У холінергічному синапсі на гладкому м'язі знаходиться близько 1,8 мільйона холінорецепторів, резервними є 90-99%.
У 1914 р. Генрі Дейл встановив, що ефіри холіну можуть надавати як мускариноподібні, так і нікотиноноподібні ефекти. Відповідно до хімічної чутливості холінорецептори класифікують на мускариночутливі (М) та нікотиночутливі (Н). Ацетилхолін має гнучку молекулу, здатну в різних стереоконформаціях збуджувати М- та Н-холінорецептори.
Таблиця. Холінорецептори.
|
Локалізація |
Механізм |
||
|
Вегетативні ганглії |
Деполяризація (пізній постсинаптичний потенціал) |
Активація фосфоліпази за допомогою G-білка |
|
|
Контроль психічних та моторних функцій, реакція пробудження та навчання |
|||
|
Серце: синусний вузол |
Уповільнення спонтанної деполяризації, гіперполяризації |
Інгібування аденілатциклази серцем G i -білка, активація К-каналів |
|
|
Передсердя |
Укорочення потенціалу дії, зменшення скоротливості |
||
|
Атривентрикулярний вузол |
Зменшення провідності |
||
|
Шлуночки |
Незначне зменшення скоротливості |
||
|
Гладкі м'язи |
скорочення | ||
|
Підвищення секреторної функції |
|||
|
Скелетні м'язи |
Деполяризація кінцевої платівки, скорочення |
Відкриття каналів для Na, K, Ca |
|
|
Вегетативні ганглії |
Деполяризація та збудження постгангліонарних нейронів |
||
|
Мозковий шар надниркових залоз |
Секреція адереналіну та норадреналіну |
||
|
Каротидний клубочок |
Рефлекторне збудження дихального центру |
||
|
Контроль психічних та моторних функцій, реакції пробудження та навчання |
М-холінорецепторизбуджуються отрутою мухомора мускарином та блокуються атропіном. Вони локалізовані в нервовій системі та внутрішніх органах, які отримують парасимпатичну іннервацію (викликають пригнічення серця, скорочення гладких м'язів, підвищують секреторну функцію екзокринних залоз). М-холінорецептори асоційовані з G-білками і мають 7 сегментів, що перетинають, як серпантин, клітинну мембрану.
Молекулярне клонування дозволило виділити 5 типів М-холінорецспторів:
М 1 -холінорецепториЦНС (лімбічна система, базальні ганглії, ретикулярна формація) та вегетативних гангліїв;
М 2 -холінорецепторисерця (викликають брадикардію, послаблюють скорочення передсердь, знижують атріовентрикулярну проведену потребу міокарда в кисні);
М 3 - холінорецептори:
гладких м'язів (викликають звуження зіниць, спазм акомодації, бронхоспазм, спазм жовчовивідних шляхів, сечоводів, скорочення сечового міхура, матки, посилюють перистальтику кишечника, розслаблюють сфінктери);
Заліз (викликають сльозотечу, потовиділення, рясне відділення рідкої, бідної білком слини, бронхорею, секрецію кислого шлункового соку).
Внесинаптичні М 3 -холінорецепторизнаходяться в ендотелії судин і регулюють утворення судинорозширюючого фактора окису азоту (NO}.
М 4 - і-М 5 -холінорсцопторимають менше функціональне значення.
М 1 -, Мз - і М 5 -холінорецептори, активуючи за допомогою G-білка фосфоліпазу Зклітинної мембрани, збільшують синтез вторинних месенджерів – діацилгліцеролу та інозитолтрифосфату. Діацилгліцерол активує протеїнкіназу С, інозитолтрифосфат звільняє іони кальцію з ендоплазматичного ретикулуму,
М 2 - і М 4 -холінорецептори за участю G i - і G o -білків пригнічують аденілатциклазу (гальмують синтез цАМФ), блокують кальцієві канали, а також підвищують провідність калієвих каналів синусного вузла.
Додаткові ефекти М-холінорецепторів – мобілізація арахідонової кислоти та активація гуанілатциклази.
Н-холінорецепторизбуджуються алкалоїдом тютюну нікотином у малих дозах, блокуються нікотином у великих дозах.
Біохімічна ідентифікація та виділення Н-холінорецепторів стали можливими завдяки відкриттю їх виборчого високомолекулярного ліганду -бунгаротоксину - отрути тайванської гадюки. Burn rus multicintusта кобри Naja naja.
Н-холінорецептори широко представлені в організмі. Їх класифікують на Н-холінорецептори нейронального (H) та м'язового (М) типів,
Нейрональні Н-холінорецепториявляють собою пентамери і складаються з субодиниць 2 - 9 і 2 - 4 (4 трансмембранні петлі). Локалізація нейрональних Н-холінорецепторів наступна;
Кора великих півкуль, довгастий мозок, клітини Реншоу спинного мозку, нейрогіпофіз (підвищують секрецію вазопресину)
Вегетативні ганглії (беруть участь у проведенні імпульсів з прегангліонарних волокон на постгангліонарні);
Мозковий шар надниркових залоз (підвищують секрецію адреналіну, норадреналіну);
Каротидні клубочки (беруть участь у рефлекторному збудженні дихального центру).
М'язові Н-холінорецепторивикликають скорочення кістякових м'язів. Вони являють собою суміш мономеру та димеру. Мономер складається з 5 субодиниць (1-2, 2, 1, 2, 1, 1, 2), що оточують іонні канали. Для відкриття іонних каналів необхідне зв'язування ацетилхоліну двома -субодиницями. Протягом мілісекунд підвищується проникність для Na\ К"і Са 2 ^ (через один канал мембрани скелет м'яза проходить 5-107 іонів натрію за 1 секунду).
Пресинаптично з М-хілінорецептори гальмують, пресинаптичні Н-холінорецептори стимулюють вивільнення ацетилхоліну
КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ХОЛІНЕРГІЧНІ СИНАПСИ
ВКАЗАНО ОСНОВНІ ПРЕПАРАТИ
|
^ Холіноміметики |
||
|
М, Н-холіноміметики М-холіноміметики Н-холіноміметики (гангліостимулятори) |
ацетилхолін-хлорид, карбахолін пілокарпін, ацеклідин цитизин, лобелін |
|
|
Засоби, що підвищують виділення ацетилхоліну |
||
|
цисаприд |
||
|
Антихолінестеразні засоби |
||
|
Зворотні блокатори Необоротні блокатори |
фізіостигмін, галантамін, амірідін, прозерин |
|
|
Холіноблокатори |
||
|
М-холіноблокатори Н-холіноблокатори (гангліоблокатори) |
атропін, скополамін, платіфілін, метацин, піренцепін, іпратропія бромід бензогексоній, пентамін, гігроній арфонад, пахікарпін, пірилен |
|
|
Міорелаксанти |
||
|
Антидеполяризуючі Деполяризуючі |
Тубокурарин-хлорид, піпекуронія бромід, атракурія бесілат, меліктин |
|
|
Міооелаксанти |
||
М,Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛІН-ХЛОРИД,синтезувань у 1867 р. А. Бейєром, надає сильну холіноміметичну дію. Ефект ацетилхо-1іна короткочасний внаслідок швидкого гідролізу ферментами групи холінестераз.
Ефекти ацетилхоліну-хлориду залежать від дози:
У дозах 0,1-0,5 мкг/кг впливає на М-холінорецептори та викликає ефекти збудження парасимпатичної системи;
У дозах 2-5 мкг/кг впливає на М- та Н-холінорецептори, при цьому Н-холіноміметична дія відповідає ефектам симпатичної системи.
Виборче збудження Н-холінорецепторів можливе лише після блокади М-холінорецепторів.
Ацегілхолін при введенні у вену має значний вплив на серцево-судинну систему: "
Викликає генералізоване розширення судин та артсріальну гіпотензію (звільняє NOз ендотелію);
Пригнічує спонтанну діастолічну деполяризацію та подовжує рефракторний період у синусному вузлі, що супроводжується брадикардією:
Послаблює скорочення передсердь, вкорочує в них потенціал дії та рефракторний період (небезпека тріпотіння та мерехтіння);
Подовжує рефракторний період та порушує провідність в атріовентрикулярному вузлі (небезпека блокади);
Знижує автоматизм волокон Пуркіньє, помірно послаблює скорочення шлуночків.
Ацетилхолін-хлорид використовують переважно в експериментальній фармакології. Іноді його вводять під шкіру при атонії кишечника і сечового міхура і паралітичної непрохідності кишечника, а також вливають в артерії для їхнього розширення при облітеруючих захворюваннях. Інфузія ацетилхоліну у вену неприпустима через небезпеку зупинки серця та колапсу. |
Карбахолін- ефір холіну та карбамінової кислоти не гідролізується холінестеразою, має слабку та тривалу дію. Цей препарат застосовують в очних краплях при глаукомі, вводять під шкіру або в м'язи при атонії кишечника та сечового міхура (переважно стимулює гладкі м'язи кишечника та сечовивідної системи).
М-ХОЛІНОМІМЕТИКИ
М-холіноміметики вибірково збуджують М-холінорецептори ЦНС та внутрішніх органів. Для афінітету до М-холінорецепторів найбільше значення має відстань між активними центрами катіонною головкою та ефірним зв'язком. Воно має становити 2 атоми вуглецю (0,3 їм). Більшість сполук має відгалуження у вуглецю, найближчого до ефірного кисню. У типового препарату цієї групи пілокарпіну відстань між азотом імідазольного гетероциклу і киснем лактонного кільця становить 5 атомів вуглецю, проте при обертанні молекули навколо метиленового містка функціональні групи зближуються на відстань 0,3 нм.Д.. Інший препарат - уксусний аміноспирту хінуклідинової структури. У ацеклідину відстань між активними центрами дорівнює двом атомам вуглецю.
ПИЛОКАРПІН - алкалоїд листя південноамериканського чагарнику лілокарпус перистолистий (Хаооранді), виділений у 187е р., використовується для лікування глаукоми.
Пилокарпін надає місцевий та резоротійний вплив. Його місцева дія на око зумовлена збудженням М-холінорецепторів, що супроводжується скороченням кругового та циліарного (акомодаційного) м'язів. Ефекти пілокарпіну такі:
Звуження зіниць (міоз; грец. moiosis- зменшення) - результат скорочення кругового м'яза райдужної оболонки.
2. Зниження внутрішньоочного тиску - при звуженні зіниць райдужка стає тонкою, її корінь звільняє кут передньої камери, це полегшує відтік внутрішньоочної рідини в дренажну систему ока - фонтановий простор, шолом канал і вени очного яблука.
3. Спазм акомодації (штучна короткозорість) - при скороченні циліарного м'яза зменшується натяг цинового зв'язку та капсули кришталика; кришталик, набуваючи в силу пружності опуклої форми, створює чітке зображення на сітківці від близько розташованих предметів.
4. Макропсія - предмети здаються збільшеними і видно нечітко.
Показання до застосування пілокарпіну - курсове лікування глаукоми до оперативного втручання (ірідектомія) та усунення глаукоматозного кризу. Для курсового лікування використовують 1-2% розчини пілокарпіну гідрохлориду в краплях очей 3-4 рази на день (при збільшенні концентрації гіпотензивний вплив не посилюється, але з'являються побічні ефекти). Дію пілокарпіну пролонгують додаванням метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози або полівінілового спирту. Застосовують також очні плівки. Протягом року необхідна відміна пілокарпіну на 1-3 місяці (замість нього застосовують -адреноблокатори тимолол або проксодолол). Випускають комбіновані препарати пілокарпіну – очні плівки ПІЛАРЕН (з адреналіну гідрохлоридом), очні краплі ФОПІЛ (з тимололом) та ПРОКСОФЕЛІН (з проксодололом).
При глаукоматозному кризі в око закопують 1-2% розчини: у першу годину – кожні 15 хвилин, у другу годину – 2 рази, потім – 1 раз через 4 години. Застосовують очні краплі тимололу 2 рази на день, призначають внутрішньо інгібітори карбоангідорози (діакарб, дорзоламід).
У хворих глаукомою, що тривало застосовують пілокарпін, можливе фіброзне переродження внутрішньоочних м'язів, незворотний міоз, задні синехії (зрощення райдужної оболонки з кришталиком), підвищується проникність капілярів (набряк, крововилив), змінюється склад втуріглазної рідини, заруднена робота при поганому освітленні)
Резорбітивна дія пілокарпіну спрямована М 2 -холінорецептори серця та М 3 -холінорептори гладких м'язів та екзокринних залоз.
Пилокарпін використовували на лікування стоматиту і уремії, т.к. при введенні під шкіру 10-15 мг препарату за 2-3 години виділяється 1 л багатої на лізоцим слини 2-3 л поту, що містить велику кількість азотистих шлаків.
АЦЕКЛІДИН за фармакологічними властивостями близький до пілокарпіну. Його вводять під шкіру при атонії, паралітичній непрохідності кишечника, атонії сечового міхура, зниженому тонусі та субінволюції матки, матковій кровотечі в післяпологовому періоді, а також використовують у очних краплях при глаукомі.
При тривалому застосуванні ацеклідину в краплях очей можливі подразнення кон'юктиви, ін'єкції судин ока, біль в оці.
Отрута МУСКАРИН знаходиться в мухоморі в дуже низькій концентрації, є четвертинним аміном і не проникає в центральну нервову систему. Мускарин викликає брадикардію, атривентрикулярну блокаду, артеріальну гіпотензію, бронхоспазм, бронхорею, ціаноз, блювання, посилену болісну перистальтику кишечника, діарею, потовиділення, гіперсалівацію, міоз, спазм акомождації.
Мухомор містить також третинні аміни - похідні ізоксазолу - іботенову кислоту та її метаболіт мусцимол. Мусцимол, порушуючи функцію ГАМК-ергічних синапсів ЦНС, викликає ейфорію, галюц, сон з яскравими сноведеннями, атаксію, м'язову фібриляцію. При тяжкому отруєнні розвиваються гіпотермія, міоклонус, судоми та кома настає від паралічу дихального центру.
Відомо, що великий драматург Стародавньої Греції Евріпід (480-406 рр. до н.е.) з дружиною та трьома дітьми помер від отруєння мухомором.
Невідкладні заходи допомоги - промивання шлунка з активованим вугіллям, ентеросорбція, інгаляція кисню, інфузійна терапія. У м'язи вводять конкурентний антагоніст мускарину – М-холіноблокатор атропін. Для ослаблення токсичних ефектів мусцимолу застосовують блокатори кальцієвих каналів. Протягом двох | тижнів після ліквідації симптомів гострого отруєння обмежують вживання тірамінвмісної їжі.
АРЕКОЛІН - алкалоїд бетельного горіха (плід пальми арека катеху, що росте в Південно-Східній Азії). Жування бетеля (бетельний горіх з додаванням вапна та перцю Piper bette) широко поширене в Індії та інших країнах цього регіону, оскільки ареколін, збуджуючи М1-холінорецептори ЦНС, викликає ейфорію. М, Н-холіноміметики та М-холіноміметики в очних краплях і плівках протипоказані при іриті та іридоцикліті. Їх не застосовують для резорбтивної дії при брадикардії, стенокардії, органічних захворюваннях серця, атеросклерозі, бронхіальній астмі, кровотечах із шлунка та кишечника, запальних захворюваннях черевної порожнини до оперативного втручання, механічної непрохідності кишечника, епілепсії, інших судомних захворюваннях, вагітності.
Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ (ГАНГЛІОСТИМУЛЯТОРИ)
Н-холіноміметичний вплив мають агоністи нейрональні xН Н-холінорецепторів каротидних клубочків, симпатичних та пасимпатичних гангліїв та мозкового шару надниркових залоз. Препарати цієї групи не впливають на НМ-холінорецептори скелетних м'язів.
Терапевтичне значення має збудження Н-холінорецепторів каротидних клубочків.
Як відомо, у каротидних клубочках ацетилхолін грає роль медіатора, ІО не еферентних, як завжди, а аферентних імпульсів. Клітини каротидних клубочків багаті мітохондріями та синаптичними бульбашками, що містять депонований ацетилхолін. До цих клітин підходять закінчення каротидної гілочки язикоглоткового нерва. Тканина каротидних клубочків відрізняється багатим кровопостачанням та значним споживанням кисню. Тим часом каротидні клубочки не виробляють механічної скорочувальної роботи і не несуть енергетичних витрат на хімічний синтез. Енергія витрачається на функціонування Na/К-насоса, оскільки через мембрану клітин каротидних клубочків входять іони натрію навіть при потенціалі спокою (мембрана легко деполяризується). Зупинка насоса при гіпоксії супроводжується деполяризацією та звільненням ацетилхоліну. Медіатор, збуджуючи Н-холінорецептори на закінчення каротидного нерва, створює потік імпульсів для рефлекторної стимуляції дихального центру.
Н-холіноміметики, що рефлекторно тонізують дихальний центр, мають рослинне походження:
ЦИТИЗИН - алкалоїд ракітника та термопсису ланцетолистого, похідне піримідину, сильний Н-холіноміметик (використовується в 0,15% розчині під назвою цититон).
Лобелін- алкалоїд лобелії, що росте в тропічних країнах, похідне піперидину.
Обидва засоби діють короткочасно – протягом 2-5 хвилин. Їх вводять у вену (без розчину глюкози) при гнобленні дихального
Центру у хворих із збереженою рефлекторною збудливістю, наприклад, при отруєнні наркотичними анельгетиками, чадним газом.
Лобелін, збуджуючи центр вагуса в довгастому мозку, викликає брадикардію та артеріальну гіпотензію. Пізніше АТ піднімається через стимуляцію симпатичних гангліїв та мозкового шару надниркових залоз. Цитизин має тільки пресорний вплив.
При введенні Н-холінолміметиків під шкіру і в м'язи для тонізування дихального центру потрібно застосовувати дози в 10-20 разів більші, ніж при внутрішньовенному вливанні. При цьому цитизин і лобелін як третинні аміни проникають у ЦНС і, пов'язуючи Н-холінорецептори головного мозку, викликають блювання, тоніко-клонічні судоми, брадикардію та зупинку серця.
Слід зазначити, що при порушеннях дихання штучна вентиляція легень завжди надійніша і ефективніша за будь-які дихальні аналептики. До останніх вдаються лише тоді, коли неможливо провести штучне дихання.
Н-холіноміметики протипоказані при артеріальній гіпертензії, атеросклерозі, кровотечі з великих судин, набряку легень.
Цитизин, лобелін та АНАБАЗИН знайшли застосування як засоби для відвикання від куріння. Прийом таблеток ТАБЕКС (цитизин), ЛОБЕСИЛ (лобелін) наклеювання в ротовій порожнині плівок з цитизинм і анабазином і використання жувальної гумки ГАМІБАЗИН (анабазин) зменшують потяг до нікотину і полегшують тяжкі явища, пов'язані з припиненням. Дія цих засобів пов'язана із збудженням центральних Н-холінорецепторів (відбувається заміна сильного наркотику слабшим). Успіх такої терапії можливий за твердого рішення кинути палити.
Застосування таблеток із лобеліном, цитизином, анабазином протипоказане при виразковій хворобі, органічній патології серцево-судинної системи. При передозуванні препаратів розвиваються слабкість, дратівливість, запаморочення, тахікардія, артеріальна гіпертензія, розширення зіниць, нудота, блювання.
ЛІКИ ЗАСОБИ, ПІДВИЩУЮЧІ ВИДІЛЕННЯ АЦЕТИЛХОЛІНУ
ЦИСАПРІД(КООРДІНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулюючи гладку мускулатуру травного тракту; діє як прокінетик. Він є агоністом пресинаптичних 5НТ 4 -рецепторів серотоніну, що полегшують звільнення ацетилхоліну, тому підвищує виділення ацетилхоліну із закінчень постгангліонарних парасимпатичних волокон мезентеріального сплетення. Цисаприд тонізує нижній сфінктер стравоходу, запобігає закиданню вмісту шлунка в стравохід, прискорює перистальтику шлунка, тонкого та товстого кишечника.
Цисаприд призначають внутрішньо у таблетках та суспензії при рефлюкс-езофагіті, парезі шлунка, хронічному запорі. У педіатрії цей препарат показаний при завзятому зригуванні та блювоті у немовлят. Побічна дія цисаприду – біль у животі, діарея, головний біль, запаморочення, алергічні реакції, у поодиноких випадках виникають екстрапірамідні розлади та аритмія. Цисаприд протипоказаний при кровотечі із травного тракту, його перфорації, підозрі на обструктивну кишкову непрохідність, хворобливість, алергію. При лікуванні цисапридом переривають грудне вигодовування. З обережністю препарат призначають пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, зниженою концентрацією Калію та магнію в крові, літнім хворим.
100 рбонус за перше замовлення
Оберіть тип роботи Дипломна робота Курсова робота Реферат Магістерська дисертація Звіт з практики Стаття Доповідь Рецензія Контрольна робота Монографія Рішення задач Бізнес-план Відповіді на запитання Творча робота Есе Чертеж Твори Переклад Презентації Набір тексту Інше Підвищення унікальності тексту
Дізнатись ціну
Локалізація М-холінорецепторів:
· ЦНС: у корі – дифузно, у підкірці – осередкове;
· Постгангліонарні закінчення парасимпатичних нервів;
· Отримують симпатичну іннервацію клітини в потових залозах, судинах скелетних м'язів та органів малого тазу;
· У серці (виняток - при стимуляції М2 - гальмування, при блокуванні - тахікардія).
В даний час виділено кілька підтипів М-холінорецепторів. М1-рецептори локалізуються в тонкій кишці, М2 та М3 – у передсердях. Встановлено наявність М1 та М2-рецепторів у ЦНС.
Локалізація Н-холінорецепторів:
· ЦНС (рівномірно і в нейрогіпофізі);
· симпатичні та парасимпатичні ганглії;
· каротидні клубочки;
· Хромафінна тканина;
· нервово-м'язові сполуки.
Крім того, існують пресинаптичні М- та Н-холінорецептори, які регулюють викид медіатора.
Розглянемо механізми передачі нервового холінергічного імпульсу.
· Нервовий імпульс, проходячи до пресинаптичного волокна, викликає деполяризацію пресинаптичної мембрани, що підвищує її проникність для іонів кальцію.
· Са ++ входить у пресинаптичне закінчення та активує механізми виділення АХ у синаптичну щілину.
· АХ, що виділився, взаємодіє з рецепторами, що знаходяться на постсинаптичній мембрані, що призводить до відкриття рецептор-зв'язаних іонних каналів для натрію, калію, кальцію і хлору. Там, де мембрана стає проникною для Na, Ca і K виникає збудливий постсинаптичний потенціал, а там, де відкриваються канали для К і Cl - гальмівний постсинаптичний потенціал. Таким чином, функція виконавчого органу може бути посилена або знижена
· АХ руйнується ферментом холінестеразою з утворенням холіну та оцтової кислоти, які всмоктуються в пресинаптичну мембрану та йдуть на синтез АХ.
· За рахунок роботи натрій/калієвої АТФ-ази відбувається реполяризація мембрани.
|
Орган-мішень, його функції |
Парасимпатичний відділ ВНС |
Симпатичний відділ ВНС |
|
Частота скорочень Сила скорочень Провідність |
Знижується Зменшується Уповільнюється |
Підвищується Підвищується Поліпшується |
|
Серця, мозку, легенів Скелетні м'язи Шкіри та підшкірно-жирової клітковини Органів черевної порожнини |
Розширюються Розширюються Не іннервуються Не іннервуються |
Звужуються Звужуються Звужуються Звужуються |
|
Тонус гладких м'язів Секреція залоз |
Підвищується Підвищується |
Знижується Знижується |
|
Перистальтика Тонус сфінктерів Секреція залоз шлунка |
Підвищується Знижується Підвищується (соляна кислота) |
Знижується Підвищується Підвищується (слизу) |
|
Жовчовивідні шляхи |
Скорочуються |
Розслабляються |
|
Сечовий міхур Сфінктер |
Скорочується Розслабляється |
Розслабляється Скорочується |
|
Слинні залози |
Посилення секреції (рідка слина) |
Посилення секреції (густа слина) |
|
Потові залози |
Не іннервовані |
Посилення секреції |
|
Статеві органи |
Еякуляція |
Класифікація коштів, які діють холінергічні структури.
1. М та Н-холіноміметики:
Прямої дії – ацетилхолін-хлорид, карбахолін;
Непрямої дії - антихолінестеразні засоби:
а) оборотної дії - прозерин, фізіостигміну саліцилат, галантаміну гідробромід та ін;
в) незворотної дії – армин.
2. М-холіноміметики - пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин.
3. М-холіноблокатори:
Неселективні – атропіну сульфат, препарати беладони, платифіліну гідротартрат, метацин, скополаміну гідробромід;
Селективні - іпратропіум бромід (атровент), пірензепін (гастроцепін).
4. Н-холіноміметики – цититон, лобеліну гідрохлорид.
5. Н-холіноблокатори:
Гангліоблокатори:
а) четвертинні – бензогексоній, пентамін, гігроній, арфонад;
б) нечетвертинні - пірилен.
Периферичні міорелаксанти:
а) деполяризуючі – дитилін;
б) антидеполяризуючі – тубокурарин-хлорид.
6. М та Н-холіноблокатори – циклодол, апрфен, арпенал.
7. Центральні М-холіноблокатори – амізил.
Холінергічні синапси локалізовані у внутрішніх органах, які отримують постгангліонарні парасимпатичні волокна, у вегетативних гангліях, мозковому шарі надниркових залоз, каротидних клубочках, скелетних м'язах. Передача збудження у холінергічних синапсах відбувається за допомогою ацетилхоліну.
Ацетилхолін синтезується в цитоплазмі закінчень холінергічних нервів з ацетил-Ко А і холіну за участю ферменту холінацетилтрансферази (холі-нацетилази) і депонується в синаптичних бульбашках (везикулах). Під впливом нервових імпульсів ацетилхолін вивільняється із везикул у синаптичну щілину. Відбувається це в такий спосіб. Імпульс, що досяг пресинаптичної мембрани, викликає її деполяризацію, внаслідок чого відкриваються потенциалозависимые кальцієві канали, якими іони кальцію проникають у нервове закінчення. Концентрація Са 2+ у цитоплазмі нервового закінчення підвищується, що сприяє злиттю мембрани везикул із пресинаптичною мембраною та екзоцитозу везикул (рис. 8.1). Процес злиття везикулярної та пресинаптичної мембран, а отже, екзоцитоз везикул та виділення ацетилхоліну блокується ботуліновим токсином. Вивільнення ацетилхоліну блокують також речовини, які знижують надходження Са 2+ у цитоплазму нервових закінчень, наприклад, аміноглікозидні антибіотики.
Після вивільнення в синаптичну щілину ацетилхолін стимулює холінорецептори, локалізовані як на постсинаптичній, так і на пресинаптичній мембрані холінергічних синапсів.
У синаптичній щілині ацетилхолін дуже швидко гідролізується ферментом ацетилхолінестеразою з утворенням холіну та оцтової кислоти. Холін захоплюється нервовими закінченнями (зазнає зворотного нейронального захоплення) і знову включається в синтез ацетилхоліну. У плазмі крові, печінці та інших органах присутній фермент - бутирилхолінестераза (псевдохолінестераза, помилкова холінестераза), яка також може інактивувати ацетилхолін.
На передачу збудження в холінергічних синапсах можуть впливати речовини, що впливають на такі процеси: синтез ацетилхоліну та його депонування у везикулах; вивільнення ацетилхоліну; взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами; гідроліз ацетилхоліну в синаптичній щілині; зворотне нейрональне захоплення холіну пресинаптичними закінченнями. Депонування ацетилхоліну у везикулах зменшує везамікол, який блокує транспорт ацетилхоліну з цитоплазми у везикули. Вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину стимулює 4-амінопіридин (пімадин). Блокує вивільнення ацетилхоліну ботуліновий токсин (ботокс). Зворотне нейрональне захоплення холіну інгібує гемихоліній, який застосовують в експериментальних дослідженнях.
У медичній практиці в основному використовують речовини, які безпосередньо взаємодіють з холінорецепторами: холіноміметики (речовини, що стимулюють холінорецептори), або холіноблокатори (речовини, які блокують холінорецептори і таким чином перешкоджають дії на них ацетилхоліну). Застосовують речовини, які інгібують гідроліз ацетилхоліну, - інгібітори ацетилхолінестерази (антихолінесте-різні засоби).
ЗАСОБИ, СТИМУЛЮЮЧІ ХОЛІНЕРГІЧНІ СИНАПСИ
У цій групі виділяють холіноміметики - речовини, які подібно до ацетилхоліну безпосередньо стимулюють холінорецептори, і антихолінестеразні засоби, які, інгібуючи ацетилхолінестеразу, підвищують концентрацію ацетилхоліну в синаптичній щілині і таким чином посилюють і пролонгують дію ацетил.
Холіноміметики
Холінорецептори різних холінергічних синапсів мають неоднакову чутливість до тих самих речовин. Холінорецептори, локалізовані в постсинаптичній мембрані клітин ефекторних органів у закінченні постгангліонарних парасимпатичних волокон, виявляють підвищену чутливість до мускарину (алкалоїду, виділеному з деяких видів мухоморів). Такі рецептори називають мускариночутливими, або М-холінорецепторами.
Холінорецептори, розташовані в постсинаптичній мембрані нейронів симпатичних і парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз, в каротидних клубочках (які знаходяться в місці поділу загальних сонних артерій) і на кінцевій пластинці скелетних м'язів і тому чутливі до нікотину. Н-холінорецепторами. Ці рецептори поділяються на Н-холінорецептори нейронального типу (Н н) та Н-холінорецептори м'язового типу (Н м), що відрізняються за локалізації (див. табл. 8.1) та за чутливістю до фармакологічних речовин.
Речовини, які вибірково блокують Н н -холінорецептори гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз і каротидних клубочків, називаються гангліоблокаторами, а речовини, що переважно блокують Н-холінорецептори скелетних м'язів - курареподібними засобами.
Серед холіноміметиків виділяють речовини, які переважно стимулюють М-холінорецептори (М-холіноміметики), Н-холінорецептори (Н-холіноміметики) або обидва підтипи холінорецепторів одночасно (М-, Н-холіноміметики).
Класифікація холіноміметиків
М-холіноміметики:мускарин, пілокарпін, ацеклідин.
Н-холіноміметики:нікотин, цититон, лобелія.
М,Н-холіноміметики:ацетилхолін, карбахолін.
М-холіноміметики
М-холіноміметики стимулюють М-холінорецептори, розташовані в мембрані клітин ефекторних органів і тканин, що отримують парасимпатичну іннервацію. М-холінорецептори поділяються на кілька підтипів, які виявляють неоднакову чутливість до різних фармакологічних речовин. Виявлено 5 підтипів М-холінорецепторів (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Найбільш добре вивчені М-, М 2 - і М 3 -холінорецептори (див. табл. 8.1). Всі М-холінорецептори відносяться до мембранних рецепторів, що взаємодіють з G-білками, а через них з певними ферментами або іонними каналами (див. гл. «Фармакодинаміка»). Так, М 2 -холінорецептори мембран кардіо-
Таблиця 8.1.Підтипи холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією
М-холінорецептори
| м, | ЦНС Ентерохромафіноподібні клітини шлунка | Виділення гістаміну, який стимулює секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка |
| м 2 | Серце Пресинаптична мембрана закінчень постгангліонарних парасимпатичних волокон | Зменшення частоти серцевих скорочень. Пригнічення атріовентрикулярної провідності. Зниження скорочувальної активності передсердь Зниження вивільнення ацетилхоліну |
| м 3 (інервовані) | Круговий м'яз райдужної оболонки Циліарний (війковий) м'яз ока Гладкі м'язи бронхів, шлунка, кишечника, жовчного міхура і жовчних проток, сечового міхура, матки | Скорочення, звуження зіниць Скорочення, спазм акомодації (око встановлюється на ближню точку бачення) Підвищення тонусу (за винятком сфінктерів) та посилення моторики шлунка, кишечника та сечового міхура |
| м 3 (неіннервовані) | Ендотеліальні клітини кровоносних судин | Виділення ендотеліального релаксуючого фактора (N0), що викликає розслаблення гладких м'язів судин |
Н-холінорецептори
Міоцити взаємодіють з Gj-білками, що пригнічують аденілатциклазу. При їх стимуляції в клітинах знижується синтез цАМФ і, як наслідок, активність цАМФ-залежної протеїнкінази, що фосфорує білки. У кардіоміоцитах порушується фосфорилювання кальцієвих каналів - в результаті менше Са 2+ надходить у клітини синоатріального вузла у фазу 4 потенціалу дії. Це призводить до зниження автоматизму синоатріального вузла і, отже,
до зменшення частоти серцевих скорочень. Зменшуються також інші показники роботи серця (див. табл. 8.1).
М 3 -холінорецептори гладком'язових клітин та клітин екзокринних залоз взаємодіють з Gq-білками, які активують фосфоліпазу С. За участю цього ферменту з фосфоліпідів клітинних мембран утворюється іно-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), який сприяє вивільненню Са 2+ із саркоплазматичного ретикулуму (внутрішньоклітинного депо кальцію). В результаті при стимуляції М 3 -холінорецепторів концентрація Са 2+ у цитоплазмі клітин збільшується, що викликає підвищення тонусу гладких м'язів внутрішніх органів та збільшення секреції екзокринних залоз. Крім того, в мембрані ендотеліальних клітин судин розташовуються неіннервовані (внеси-наптичні) М 3 -холінорецептори. При їх стимуляції збільшується вивільнення з ендотеліальних клітин ендотеліального релаксуючого фактора (N0), який спричиняє розслаблення клітин гладких м'язів судин. Це призводить до зниження тонусу судин та зменшення артеріального тиску.
М-холінорецептори пов'язані з Gq-білками. Стимуляція М,-холіно-рецепторів ентерохромаффіноподібних клітин шлунка призводить до підвищення концентрації цитоплазматичного Са 2+ і збільшення секреції цими клітинами гістаміну. Гістамін, своєю чергою, діючи на парієтальні клітини шлунка, стимулює секрецію хлористоводневої кислоти. Підтипи М-холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією, представлені в табл. 8.1.
Прототипом М-холіноміметиків є алкалоїд мускарин, що міститься в мухоморах. Мускарин викликає ефекти, пов'язані зі стимуляцією всіх підтипів М-холінорецепторів, наведених у табл. 8.1. Через гематоенцефалічний бар'єр мускарин не проникає і тому не суттєво впливає на ЦНС. Мускарин не використовується як лікарський засіб. При отруєнні мухоморами, що містять мускарин, проявляється його токсична дія, пов'язана із збудженням М-холінорецепторів. При цьому відзначаються звуження зіниць, спазм акомодації, рясна слинотеча та потовиділення, підвищення тонусу бронхів та секреції бронхіальних залоз (що проявляється відчуттям ядухи), брадикардія та зниження артеріального тиску, спастичні болі в животі, діарея, нудота та блювання. При отруєнні мухоморами проводять промивання шлунка та дають сольові проносні. Для усунення дії мускарину застосовують М-холіноблокатор атропін.
Пилокарпін є алкалоїдом листя чагарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, що росте в Південній Америці. Пилокарпін, застосовуваний у медичній практиці, одержують синтетичним шляхом. Пилокарпін чинить пряму стимулюючу дію на М-холінорецептори та викликає всі ефекти, характерні для препаратів цієї групи (див. табл. 8.1). Особливо сильно пілокарпін підвищує секрецію залоз, тому його іноді призначають внутрішньо при ксеростомії (сухість слизової оболонки ротової порожнини). Але оскільки пілокарпін має досить високу токсичність, його в основному застосовують місцево у вигляді очних лікарських форм для зниження внутрішньоочного тиску.
Величина внутрішньоочного тиску в основному залежить від двох процесів: утворення та відтоку внутрішньоочної рідини (водянистої вологи ока), яка продукується війним тілом, а відтікає головним чином через дренажну систему кута передньої камери ока (між райдужкою та рогівкою). Ця дренажна система включає трабекулярну мережу (гребінчасту зв'язку) та венозний синус склери (шоломів канал). Через щілинні простори між трабекулами (фонтанові простори) трабекулярної мережі рідина фільтрується в шоломів канал, а звідти по колекторних судинах відтікає в поверхневі вени склери (рис. 8.2).
Знизити внутрішньоочний тиск можна, зменшивши продукцію внутрішньоочної рідини та/або збільшивши її відтік. Відтік внутрішньоочної рідини багато в чому залежить від розміру зіниці, який регулюється двома м'язами райдужної оболонки: круговим м'язом (m. sphincter pupillae) та радіальним м'язом (т. dilatator pupillae). Круговий м'яз зіниці іннервується парасимпатичними волокнами (п. oculomotorius), а радіальна – симпатичними (п. sympaticus). При скороченні кругового м'яза зіниця звужується, а при скороченні радіального м'яза – розширюється.
Пилокарпін, як усі М-холіноміметики, викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки та звуження зіниць (міоз). При цьому райдужна оболонка стає тоншою, що сприяє розкриттю кута передньої камери ока і відтоку внутрішньоочної рідини через фонтанові простори в шоломів канал. Це призводить до зниження внутрішньоочного тиску.
Здатність пілокарпіну знижувати внутрішньоочний тиск використовується при лікуванні глаукоми - захворювання, яке характеризується постійним або періодичним підвищенням внутрішньоочного тиску, що може призвести до атрофії зорового нерва та втрати зору. Глаукома буває відкритокутової та закритокутової. Відкритокутова форма глаукоми пов'язана з порушенням дренажної системи кута передньої камери ока, через яку здійснюється відтік внутрішньоочної рідини; сам кут у своїй відкритий. Закритокутова форма розвивається при порушенні доступу до кута передньої камери ока найчастіше при його частковому або повному закритті коренем райдужної оболонки. Внутрішньоочний тиск при цьому може підвищитися до 60-80 мм рт.ст. (У нормі внутрішньоочний тиск становить від 16 до 26 мм рт.ст.).
У зв'язку зі здатністю звужувати зіниці (міотична дія) пілокарпін має високу ефективність при лікуванні закритокутової глаукоми і в цьому випадку використовується в першу чергу (є препаратом вибору). Призначають пілокарпін при відкритокутовій глаукомі. Пилокарпін застосовують у вигляді 1-2% водних розчинів (тривалість дії - 4-8 год), розчинів з додаванням полімерних сполук, що надають пролонговану дію (8-12 год), мазей і спеціальних плівок з полімерного матеріалу (очні плівки з пілокарпіном закладають за нижню повіку 1-2 рази на добу).
Пилокарпін викликає скорочення війного м'яза, що призводить до розслаблення цинової зв'язки, що розтягує кришталик. Кривизна кришталика збільшується, він набуває більш опуклої форми. При збільшенні кривизни кришталика підвищується його заломлююча здатність - око встановлюється на ближню точку бачення (краще видно предмети поблизу). Це явище, яке називається спазмом акомодації, є побічним ефектом пілокарпіну. При закапуванні в кон'юнктивальний мішок пілокарпін практично не всмоктується в кров і не має помітної резорбтивної дії.
Ацеклідин є синтетичною сполукою з прямою стимулюючою дією на М-холінорецептори та викликає всі ефекти, пов'язані з збудженням цих рецепторів (див. табл. 8.1).
Ацеклідин можна застосовувати місцево (інсталювати в кон'юнктивальний мішок) для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі. Після одноразової інсталяції зниження внутрішньоочного тиску триває до 6 год. Однак розчини ацеклідину мають місцевоподразнювальну дію і можуть викликати подразнення кон'юнктиви.
У зв'язку з меншою порівняно з пілокарпіном токсичністю ацеклідин застосовується для резорбтивної дії при атонії кишківника та сечового міхура. Побічні ефекти: слинотеча, діарея, спазми гладком'язових органів. Внаслідок того, що ацеклідин підвищує тонус гладких м'язів бронхів, він протипоказаний при бронхіальній астмі.
При передозуванні М-холіноміметиків використовують їх антагоністи - М-хо-ліноблокатори (атропін та атропіноподібні засоби).
Н-холіноміметики
До цієї групи належать алкалоїди нікотин, лобелії, цитизин, які діють переважно на Н-холінорецептори нейронального типу, локалізовані на нейронах симпатичних та парасимпатичних гангліїв, хромаф-фінних клітинах мозкової речовини надниркових залоз, у каротидних клубочках та в ЦНС. На Н-холінорецептори скелетних м'язів ці речовини діють значно більших дозах.
Н-холінорецептори відносяться до мембранних рецепторів, безпосередньо пов'язаних з іонними каналами. За структурою є глікопротеїнами і складаються з кількох субодиниць. Так Н-холінорецептор нервово-м'язових синапсів включає 5 білкових субодиниць (а, а, (3, у, 6), які оточують іонний (натрієвий) канал. При зв'язуванні двох молекул ацетилхоліну з α-суб'є-диницями відбувається відкриття Na + -каналу Іони Na+ входять у клітину, що призводить до деполяризації постсинаптичної мембрани кінцевої пластинки скелетних м'язів та м'язового скорочення.
Нікотин – алкалоїд, який міститься у листі тютюну (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основному нікотин потрапляє в організм людини під час куріння тютюну, приблизно 3 мг – за час куріння однієї сигарети (смертельна доза нікотину – 60 мг). Він швидко всмоктується зі слизових оболонок дихальних шляхів (також добре проникає через неушкоджену шкіру).
Нікотин.стимулює Н-холінорецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (підвищує виділення адреналіну та норадреналіну) та каротидних клубочків (стимулює дихальний та судинно-руховий центри). Стимуляція симпатичних гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз і каротидних клубочків призводить до найбільш характерних для нікотину ефектів з боку серцево-судинної системи: збільшення частоти серцевих скорочень, звуження судин та підвищення артеріального тиску. Стимуляція парасимпатичних гангліїв викликає підвищення тонусу і моторики кишечника і підвищення секреції екзокринних заліз (великі дози нікотину на ці процеси пригнічують). Стимуляція Н-холінорецепторів парасимпатичних гангліїв також є причиною брадикардії, яка може спостерігатися на початку дії нікотину.
Так як нікотин має високу ліпофільність (є третинним аміном), він швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр у тканини мозку. У ЦНС нікотин викликає вивільнення дофаміну, деяких інших біогенів.
них амінів і збуджуючих амінокислот, з чим пов'язують суб'єктивні приємні відчуття, що виникають у курців. У невеликих дозах нікотин стимулює дихальний центр, а великих дозах викликає його пригнічення до зупинки дихання (параліч дихального центру). У великих дозах нікотин викликає тремор та судоми. Діючи на тригерну зону блювотного центру, нікотин може викликати нудоту та блювання.
Нікотин в основному метаболізується в печінці та виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Таким чином він швидко елімінується з організму (t]/2 – 1,5-2 год). До дії нікотину швидко розвивається толерантність (звикання).
Гостро отруєння нікотином може статися при попаданні розчинів нікотину на шкіру або слизові оболонки. При цьому відзначаються гіперсалівація, нудота, блювання, діарея, брадикардія, а потім тахікардія, підвищення артеріального тиску, спочатку задишка, а потім пригнічення дихання, можливі судоми. Смерть настає від паралічу дихального центру. Основним заходом допомоги є штучне дихання.
При курінні тютюну можливе хронічне отруєння нікотином, а також іншими токсичними речовинами, які містяться в тютюновому димі і можуть мати подразнювальну та канцерогенну дію. Більшість курців типові запальні захворювання дихальних шляхів, наприклад, хронічний бронхіт; найчастіше відзначається рак легень. Підвищується ризик серцево-судинних захворювань.
До нікотину розвивається психічна залежність, тому при припиненні куріння у курців виникає синдром відміни, який пов'язаний із виникненням тяжких відчуттів, зниженням працездатності. Для зменшення синдрому відміни рекомендують у період відвикання від куріння використовувати жувальну гумку, що містить нікотин (2 або 4 мг), або трансдермальну терапевтичну систему (спеціальний нашкірний пластир, який протягом 24 годин рівномірно виділяє невелику кількість нікотину).
У медичній практиці іноді використовують Н-холіноміметики лобелії та цитизин.
Лобелія - алкалоїд рослини Lobelia inflata є третинним аміном. Стимулюючи Н-холінорецептори каротидних клубочків, лобелії рефлекторно збуджує дихальний та судинно-руховий центри.
Цитизин - алкалоїд, який міститься в рослинах ракітник (Cytisus laburnum) та термопсис (Thermopsis lanceolata), за структурою є вторинним аміном. По дії подібний до лобеліну, але дещо сильніше збуджує дихальний центр.
Цитизин та лобелії входять до складу таблеток «Табекс» та «Лобесил», які застосовують для полегшення відвикання від куріння. Препарат цититон (0,15% розчин цитизину) та розчин лобеліну іноді вводять внутрішньовенно для рефлекторної стимуляції дихання. Однак ці препарати ефективні лише за збереження рефлекторної збудливості дихального центру. Тому їх застосовують при отруєнні речовинами, які знижують збудливість дихального центру (снодійні засоби, наркотичні анальгетики).
М, Н-холіноміметики
Ацетилхолін є медіатором у всіх холінергічних синапсах та стимулює як М-, так і Н-холінорецептори. Ацетилхолін випускають у вигляді ліофілізованого препарату ацетилхолін-хлориду. При введенні ацетилхо-
Ліна в організм переважають його ефекти, пов'язані зі стимуляцією М-холінорецепторів: брадикардія, розширення судин та зниження артеріального тиску, підвищення тонусу та посилення перистальтики ШКТ, підвищення тонусу гладких м'язів бронхів, жовчного та сечового міхура, матки, посилення секреції бронхіальних та травних залоз. Стимулюючий вплив ацетилхоліну на периферичні Н-холінорецептори (нікотиноподібна дія) проявляється при блокаді М-холінорецепторів (наприклад, атропіном). В результаті на тлі атропіну ацетилхолін викликає тахікардію, звуження судин та, як наслідок, підвищення артеріального тиску. Відбувається це внаслідок збудження симпатичних гангліїв, підвищення виділення адреналіну хромафінними клітинами мозкової речовини надниркових залоз та стимуляції каротидних клубочків.
У великих дозах ацетилхолін може викликати стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани і блокаду передачі збудження в холінергічних синапсах.
За хімічною структурою ацетилхолін є четвертинною амонієвою сполукою і тому погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не суттєво впливає на ЦНС.
В організмі ацетилхолін швидко руйнується ацетилхолінестеразою і тому надає короткочасну дію (кілька хвилин). З цієї причини ацетилхолін майже не використовують як лікарський засіб. В основному ацетилхолін застосовують під час проведення експериментів.
Карбахол (карбахолін) є аналогом ацетилхоліну, але на відміну від
його практично не руйнується ацетилхолінестеразою і тому діє бо
триваліше (протягом 1-1,5 год). Викликає такі ж фармакологічні
кі ефекти. Розчин карбахолу у вигляді очних крапель зрідка використовують при
глаукома.
М 1,2,3 - холінорецептори (постсинаптичні)
· Гладкі м'язи кишечника, сечового міхура, сечоводу, жовчної протоки, матки, бронхів.
· Залізи травні, бронхіальні, слізні, потові.
· Райдужка та війчасті м'язи ока.
· Серце.
Н-холінорецептори (постсинаптичні)
· Скелетні м'язи.
· Вегетативні ганглії симпатичної та парасимпатичної нервової системи, каротидний клубочок, мозковий шар надниркових залоз.
Класифікація препаратів, що діють у галузі холінореактивних систем
I. Холіноміметики– лікарські засоби, що стимулюють М- та Н-холінорецептори, чутливі до медіатора ацетилхоліну.
Класифікація холіноміметиків:
Усі холіноміметики діляться на пряміі непрямі.
Прямі холіноміметики:
1. М-, Н-холіноміметики: ацетилхолін, карбахолін (практично не використовуються в медицині).
2. М-холіміметики: пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин.
3. Н-холіноміметики: нікотин, цититон, лобеліну гідрохлорид.
Непрямі холіноміметики (антихолінестеразні засоби):
Препарати: фізіостигміну саліцилат, галантаміну гідробромід, прозерин, армін.
М-ХМ – викликають локальні (при місцевому застосуванні) чи загальні ефекти порушення М-ХР.
Пилокарпін -алкалоїд, який міститься у листі яборанді (Folia Pilocarpus Jaborandi). У чистому вигляді являє собою густу, консистенцію меду, безбарвну нелетку рідину, гіркого смаку, важко розчинну у воді і легко в спирті, ефірі та хлороформі.
Механізм дії обумовлений збудженням периферичних М-ХР, що викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки і циліарного м'яза, супроводжується звуженням зіниці і відкриттям кута передньої камери ока, поліпшенням відтоку внутрішньоочної рідини. Що в цілому викликає зниження внутрішньоочного тиску та покращує трофічні процеси в тканинах ока.
Ацеклідин– білий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді. Водні розчини (рН 4, 5 - 5, 5) стерилізують при +1ООС протягом ЗО хв. Є третинною основою, що забезпечує можливість проникнення через гістогематичні бар'єри, у тому числі через гематоенцефалічний бар'єр.
Механізм дії: чинить пряму стимулюючу дію на М-ХР і викликає всі ефекти, пов'язані з збудженням цих рецепторів. Вплив на око такий самий, як і у пілокарпіну (зниження внутрішньоочного тиску, звуження зіниці - міоз, спазм акомодації, зір встановлюється на близьку точку).
Н-ХМ - Особливістю засобів, що збуджують Н-ХР, є наявність катіонного азоту (четвертичного, вторинного або третинного) та електричного диполя. Як правило, найвищі значення дипольного моменту прямо корелюють з активністю ХМ. При цьому орієнтація диполя є оптимальною, якщо вона подібна до взаємного розташування карбонільного вуглецю і атома азоту в молекулі АХ. Типовим гангліонарним засобом, який у малих дозах збуджує Н-ХР, є нікотин. Великі дози нікотину пригнічують Н-ХР. У практичній медицині нікотин не використовується, він служить еталоном щодо нових сполук, що активують Н-ХР.
Нікотін- з рідких алкалоїдів, що містяться в листі тютюну з миттєвим ефектом на ЦНС (через 7 секунд від вдихання). Нікотин має двофазну дію на Н-ХР гангліїв та ЦНС, спочатку збуджуючи (за рахунок прямої холіноміметичної дії), а при наростанні дози – паралізуючи їх (в результаті антагонізму з АХ). У малих дозах нікотин викликає збудження ДЦ і, отже, збільшення частоти і глибини дихання, стимулює виділення адреналіну наднирниками, полегшує нервово-м'язову передачу, збуджує ЦНС, знижує частоту серцевих скорочень, підвищує артеріальний тиск, стимулює моторику ШКТ. У великих дозах ефекти нікотину протилежні: може викликати нудоту, блювоту, судоми, аритмії, колапс.
Смерть при отруєнні нікотином настає внаслідок гноблення ДЦ. При повторному застосуванні нікотину до нього швидко виникає звикання та пристрасть, що обумовлено стимуляцією пресинаптичних Н-ХР та стимуляцією викиду дофаміну в ЦНС.
Механізм дії: відбувається відкриття іонних каналів, внаслідок чого здійснюється Na + /Ca 2+ -ева дифузія в клітину, що викликає деполяризацію нервових або м'язових клітин.
У зв'язку з широким поширенням куріння тютюну нікотин має значення тільки в токсикологічному відношенні, що використовується в трансдермальних пластир і жувальних гумках для кидання куріння і для лікування нікотинової залежності (Нікоретте, Нікотинел). Ці засоби дозволяють уникнути розвитку синдрому відміни в осіб, які кинули палити. При цьому концентрація нікотину в крові підвищується повільніше, ніж під час куріння та має нижчі значення. Він легко всмоктується із слизових оболонок; період напіввиведення – близько 2год. В організмі (переважно в печінці) відбувається швидке його перетворення на котинін, який повільно виводиться із сечею протягом доби.
У медичній практиці для збудження Н-ХР застосовують препарати лобеліну та цититону (0,15% р-р цитизину). Вони збуджують Н-ХР синокаротидних клубочків і рефлекторно збільшують тонус дихального та судинно-рухового центрів.
Лобелін- алкалоїд, що міститься в рослині Lobelia inflata,сім. дзвіночкових (Campanulacea). У медичній практиці застосовують лобеліну гідрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механізм дії: лобелін є речовиною, що надає специфічну збуджуючу дію на ганглії вегетативного відділу нервової системи та каротидних клубочків. Ця дія лобеліну супроводжується збудженням дихального та судинно-рухового центру. При ослабленні або зупинках дихання, що розвиваються внаслідок прогресуючого виснаження ДЦ, введення лобеліну не показано. Раніше використовувався при рефлекторних зупинках дихання (головним чином, при вдиханні окису вуглецю та асфіксія та ін).
Рис.4.Наслідки тютюнопаління
Цітітон- відноситься до речовин "гангліонарної" дії у зв'язку з збуджуючим впливом на дихання, розглядається як дихальний аналептик. З цією метою випускається як готового 0,15% водного розчину цитизина під назвою «Цититон». В останні роки цитизин стали також користуватися як засобом для відвикання від куріння (у вигляді препаратів «Лобесил», «Табекс» і «Циперкутен ттс»).
Цититон має збуджуючий вплив на ганглії вегетативного відділу нервової системи та споріднені з ним утворення: хромафінну тканину надниркових залоз і каротидні клубочки.
Показання для застосування прямих холіноміметиків:
1. Глаукома, крововилив у склоподібне тіло, атрофія зорового нерва, тромбоз центральної вени сітківки (ацеклідин, пілокарпін).
2. Атонія кишечника, сечового міхура, зниження тонусу матки та її субінволюція, післяпологова кровотеча (ацеклідин, прозерин).
3. Рідко при колапсі (підвищується викид адреналіну та норадреналіну та піднімається артеріальний тиск) – цититон, лобелін.
4. Отруєння чадним газом без пригнічення рефлекторної збудливості дихального центру (лобелін, цититон).
5. Нікотинова залежність (лобесил, табекс).
Побічні ефекти:
1. Брадикардія.
2. Зниження АТ.
3. Надмірне потовиділення, слинотеча.
4. Болі в ділянці живота, нудота, блювання, діарея.
6. Бронхоспазм, порушення зору.
Протипоказання:
1. Бронхіальна астма.
2. Стенокардія.
3. Поразка міокарда.
4. Внутрішньопередсердна та передсердно-шлуночкова блокада.
5. Шлунково-кишкові кровотечі.
6. Перитоніт (до операції).
7. Епілепсія.
8. Вагітність.
9. Виражений атеросклероз.
10. Гіпертензія.
11. Набряк легень.
Дитячі особливості: М-ХМ рідко використовуються у педіатрії, що пов'язано з високою токсичністю для дітей раннього віку. Для немовлят М-ХМ застосовують для лікування шлунково-кишкового рефлюксу. Застосування Н-ХМ також обмежене, оскільки вони можуть пригнічувати ДЦ, що призводить до короткочасної або тривалої зупинки дихання. Небезпечні для новонароджених, які народилися за умов гіпоксії.
Отруєння М-холіноміметиками та мухомором
· Симптоми:
1. Слино- та потовиділення.
2. Диспепсичні розлади (нудота, блювання, пронос).
3. Міоз, порушення зору.
4. Брадикардія.
5. Зниження АТ.
· Лікування:
Введення антидотів: атропіну сульфат підшкірно по 1 мл до розширення зіниці (30-60 хвилин) та усунення бронхоспазму. Промивання шлунка, за необхідності симптоматична терапія.
Антихолінестеразні
Механізм дії: пригнічення холінестерази, а, отже, запобігання руйнації та інактивації АХ, що вивільняється, дія якого стає більш тривалою і сильною. Залежно від того, як АХЕ зв'язуються з естеразним центром холінестерази, їх поділяють на оборотний (фізостигмін, галантамін, прозерин) та незворотний тип дії (армін).
Показання до застосування:
1. Відкритокутова форма глаукоми.
2. Двигуни, пов'язані з перенесеним менінгітом або енцефалітом, поліомієлітом.
3. Параліч лицьового нерва.
4. Травми нервової системи (у відновному періоді після менінгіту, енцефаліту).
5. Бічний аміотрофічний склероз.
6. Атонія кишечника та сечового міхура.
7. Міастенія.
Побічні ефекти:
1. З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, абдомінальні болі.
2. З боку ССС: зниження артеріального тиску, брадикардія.
3. Дерматологічні реакції: висипання на шкірі.
4. Інші: гіперсекреція бронхіальних залоз, слинотеча, сльозотеча, пітливість, часте сечовипускання, порушення зору, судоми, фасцікуляції м'язів, м'язова слабкість.
Протипоказання:
2. Бронхіальна астма.
3. Колапс, серцева недостатність.
4. Гіпермоторика кишечника та сечового міхура.
5. Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, ентерит.
6. Епілепсія, хвороба Паркінсона
7. Нормально протікають вагітність, пологи та загроза викидня.
Отруєння ФОС
Симптоми схожі з симптомами, що спостерігаються при отруєнні М-ХМ, але є відмінності – підвищення артеріального тиску, міофібрилярні посмикування, судоми.
Лікування: атропіну сульфат, реактиватори холінестерази (дипіроксим, ізонітрозин).
ІІ. Холінолітики– речовини, що блокують взаємодію ацетилхоліну з холінорецепторами, знімають ефекти збудження парасимпатичної нервової системи та починають переважати симпатичні впливи.
Класифікація холінолітиків:
 |
1. Неселективні М-холінолітики
Блокує все М-ХР, що призводить до розширення зіниці, зниження тонусу гладких м'язів ШКТ, сечоводів, сечового міхура, матки, бронхів; зменшує секрецію екзокринних залоз (слинних, бронхіальних, травних та інші); у серці викликає підвищення автоматизму та провідності. Препарати: атропін, скополамін, гоматропін, метацин, мідріацил.
2. Несистемні М-холінолітики
Більш активні щодо М-ХР бронхів; застосовується інгаляційно, до загального кровообігу практично не потрапляє. Препарати: атровент (іпратропіум), тровентол (трувен), окситроміум.
3. Селективні М-холінолітики
Пригнічують утворення та виділення соляної кислоти у шлунку. Препарати: пірензепін (гастроцепін, гастрин).
Показання для застосування М-ХЛ:
1. Блокади серця, аритмії (атропін).
2. Бронхіальна астма (атровент).
3. Виразкова хвороба шлунка та ДПК – знімає спазм та секрецію (гастрозепін).
4. Коліки печінкового, ниркового, кишкового походження (платифілін, метацин, атропін).
5. Паркінсонізм (скополамін).
6. Огляд очного дна, підбір окулярів (скополамін, атропін, мідріацил), діагностика в офтальмології.
7. Ірити (запалення райдужної оболонки), іридоцикліти (гоматропін, скополамін).
8. Премедикація (метацин, атропін).
9. Повітряна хвороба («Аерон»).
10. Отруєння ФОС
Дитячі особливості: атропін у дітей має більш тривалу дію внаслідок незрілості ферментативних систем. При бронхіальній астмі застосування обмежене, оскільки бронхіальні залози виробляють густіший секрет. Атропін малоефективний в дітей віком при пилороспазме, оскільки у ранньому дитячому віці скорочення воротаря залежить немає від збудження М-ХР, як від стимуляції α-АР. Не можна використовувати при гіпертермії, оскільки знижується секреція залоз. Особливо чутливі до атропіну діти перших 3 місяців життя (пригнічення дихання від однієї краплі). У дітей у зв'язку з тим, що вони симпатотоніки, отруєння атропіном настає від більшої дози, ніж у дорослих.
Побічні ефекти:
1. Порушення ЦНС.
2. Сухість у роті.
3. Тахікардія.
4. Порушення зору.
5. Фотофобія.
6. Атонія кишечника.
7. Запаморочення.
Протипоказання:
1. Глаукома.
2. Захворювання нирок.
3. Захворювання серця.
4. Гіпертрофія простати.
Отруєння атропіном
Отруєння протікає у дві фази:
1. Фаза збудження: занепокоєння, збільшення рухової та мовної активності, судоми, галюцинації, мідріаз, немає реакції зіниці на світло, макроскопія, фотофобія, тахікардія, дисфагія, дизартрія, задишка, афонія, шкіра суха та гаряча, дрібна скарлатиноподібна.
2. Фаза пригнічення: пригнічення всіх життєво важливих центрів, при збереженні мідріазу та зміни стану шкіри – дрібний скарлатиноподібний висип, втрата свідомості аж до коми, гіпотонія м'язів, зниження або відсутність сухожильних рефлексів, смерть від паралічу дихального центру.
Допомога: реанімаційні заходи, промивання шлунка, антихолінестеразні препарати (галантамін, прозерин), які є конкурентними інгібіторами атропіну. Фізіологічні антагоністи: морфін та морфіноподібні препарати.