Existujú podtypy M-cholinergných receptorov - M1-, M2- a M3-cholinergné receptory.
V centrálnom nervovom systéme sú M1-cholinergné receptory lokalizované v bunkách žalúdka podobných enterochromafínu; v srdci - M 2 -cholinergné receptory, v hladkých svaloch vnútorných orgánov, žliaz a v cievnom endoteli - M 3 -cholinergné receptory (tab. 1).
Keď sú excitované M,-cholinergné receptory a M3-cholinoreceptory, fosfolipáza C sa aktivuje prostredníctvom G proteínov; vzniká inozitol 1,4,5-trifosfát, ktorý podporuje uvoľňovanie Ca 2+
Stôl 1. Lokalizácia podtypov M-cholinergných receptorov
1 Pri stimulácii M 3 -cholínergných receptorov endotelu ciev sa uvoľňuje endoteliálny relaxačný faktor - NO, ktorý rozširuje cievy.
zo sarkoplazmatického (endoplazmatického) retikula. Zvyšuje sa hladina intracelulárneho Ca 2+ a rozvíjajú sa excitačné účinky.
Pri stimulácii M 2 -cholinergných receptorov srdca prostredníctvom G proteínov dochádza k inhibícii adenylátcyklázy, zníženiu hladiny cAMP, aktivity proteínkinázy a hladiny intracelulárneho Ca 2+. Okrem toho, keď sú M2-cholinergné receptory excitované cez Go-proteíny, aktivujú sa K+ kanály a vyvíja sa hyperpolarizácia bunkovej membrány. To všetko vedie k rozvoju inhibičných účinkov.
M2-cholinergné receptory sú prítomné na zakončeniach postgangliových parasympatických vlákien (na presynaptickej membráne); pri ich vzrušení klesá uvoľňovanie acetylcholínu.
Muskarín stimuluje všetky podtypy M-cholinergných receptorov.
Muskarín nepreniká hematoencefalickou bariérou, a preto nemá významný vplyv na centrálny nervový systém.
V dôsledku stimulácie M1-cholinergných receptorov buniek žalúdka podobných enterochromafínu muskarín zvyšuje uvoľňovanie histamínu, ktorý stimuluje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej parietálnymi bunkami.
V dôsledku stimulácie M2-cholinergných receptorov muskarín znižuje srdcové kontrakcie (spôsobuje bradykardiu) a bráni atrioventrikulárnemu prevodu.
V dôsledku stimulácie M3-cholinergných receptorov muskarín:
1) sťahuje zrenice (spôsobuje kontrakciu orbicularis svalu dúhovky);
2) spôsobuje akomodačný kŕč (kontrakcia ciliárneho svalu vedie k uvoľneniu väziva škorice; šošovka sa stáva konvexnejšou, oko je nastavené do blízkeho bodu videnia);
3) zvyšuje tonus hladkých svalov vnútorných orgánov (priedušiek, gastrointestinálneho traktu a močového mechúra), s výnimkou zvieračov;
4) zvyšuje sekréciu bronchiálnych, tráviacich a potných žliaz;
5) znižuje tonus ciev (väčšina ciev nedostáva parasympatickú inerváciu, ale obsahuje neinervované M 3 -cholinergné receptory; stimulácia M 3 -cholinergných receptorov cievneho endotelu vedie k uvoľneniu NO, ktorý uvoľňuje hladké cievy svaly).
Muskarín sa v lekárskej praxi nepoužíva. Farmakologický účinok muskarínu sa môže vyskytnúť v prípade otravy muchovníkom. Zaznamenáva sa zúženie očných zreničiek, silné slinenie a potenie, pocit dusenia (zvýšená sekrécia prieduškových žliaz a zvýšený bronchiálny tonus), bradykardia, znížený krvný tlak, kŕčovité bolesti brucha, vracanie a hnačka.
Pôsobením iných muchotrávkových alkaloidov, ktoré majú M-anticholinergné vlastnosti, je možná stimulácia centrálneho nervového systému: úzkosť, delírium, halucinácie, kŕče.
Pri liečbe otravy muchovníkom sa žalúdok umyje a podáva sa slané preháňadlo. Na oslabenie účinku muskarínu sa podáva M-anticholinergný blokátor atropín. Ak prevládajú príznaky excitácie centrálneho nervového systému, atropín sa nepoužíva. Na zníženie excitácie centrálneho nervového systému sa používajú benzodiazepínové lieky (diazepam atď.).
Z M-cholinomimetík sa v praktickej medicíne používajú pilokarpín, aceklidín a betanechol.
pilokarpín- alkaloid rastliny pôvodom z Južnej Ameriky. Liek sa používa hlavne lokálne v oftalmologickej praxi. Pilokarpín sťahuje zreničky a spôsobuje akomodačný kŕč (zvyšuje zakrivenie šošovky).
Zúženie zreníc (mióza) nastáva v dôsledku skutočnosti, že pilokarpín spôsobuje kontrakciu kruhového svalu dúhovky (inervovaného parasympatickými vláknami).
Pilokarpín zvyšuje zakrivenie šošovky. Je to spôsobené tým, že pilokarpín spôsobuje kontrakciu ciliárneho svalu, ku ktorému je pripojené Zinnovo väzivo, ktoré naťahuje šošovku. Keď sa ciliárny sval stiahne, Zinnovo väzivo sa uvoľní a šošovka nadobudne konvexnejší tvar. V dôsledku zvýšenia zakrivenia šošovky sa zvyšuje jej refrakčná sila, oko je nastavené do blízkeho bodu videnia (človek vidí dobre blízke predmety a zle vzdialené predmety). Tento jav sa nazýva kŕč akomodácie. V tomto prípade dochádza k makropsii (videnie predmetov vo zväčšenej veľkosti).
V očnom lekárstve sa pilokarpín vo forme očných kvapiek, očnej masti a očných filmov používa pri glaukóme, ochorení, ktoré sa prejavuje zvýšeným vnútroočným tlakom a môže viesť k poruchám zraku.
O tvar uzavretého uhla glaukómu, pilokarpín znižuje vnútroočný tlak zúžením zreníc a zlepšením prístupu vnútroočnej tekutiny do uhla prednej očnej komory (medzi dúhovkou a rohovkou), v ktorej sa nachádza pektineálne väzivo (obr. 12). Cez krypty medzi trabekulami pektineálneho väziva (fontánovými priestormi) dochádza k odtoku vnútroočnej tekutiny, ktorá sa následne dostáva do venózneho sínusu skléry – Schlemmovho kanála (trabekulo-kanalikulárny odtok); zvýšený vnútroočný tlak klesá. Mióza spôsobená pilokarpínom trvá 4-8 hodín.Pilokarpín vo forme očných kvapiek sa užíva 1-3x denne.
O tvar s otvoreným uhlom glaukóm, pilokarpín môže tiež zlepšiť odtok vnútroočnej tekutiny vzhľadom na skutočnosť, že pri kontrakcii ciliárneho svalu sa napätie prenáša na trabekuly pektineálneho väzu; v tomto prípade sa natiahne trabekulárna sieť, zväčšia sa fontánové priestory a zlepší sa odtok vnútroočnej tekutiny.
Niekedy sa pilokarpín v malých dávkach (5-10 mg) predpisuje perorálne na stimuláciu sekrécie slinných žliaz pri xerostómii (sucho v ústach) spôsobenej radiačnou terapiou nádorov hlavy alebo krku.
Aceklidín- syntetická zlúčenina, menej toxická ako pilokarpín. Aceklidín sa podáva subkutánne pri pooperačnej atónii čriev alebo močového mechúra.
Bethanechol- syntetické M-cholinomimetikum, ktoré sa používa pri pooperačnej atónii čreva alebo močového mechúra.
Ryža. 12. Štruktúra oka.
PREDNÁŠKA 14
DROGY OVPLYVŇUJÚCE CHOLINERGICKÉ SYNAPSY. CHOLINOMIMETIKÁ
FUNKCIA CHOLINERGICKÝCH SYNAPS
Cholinergné synapsie sú lokalizované v centrálnom nervovom systéme (acetylcholín reg. ulits motorické zručnosti, prebúdzanie, pamäť, učenie), ako aj vo vegetatívnom stave ive gangliá, dreň nadobličiek, karotický glomerulus X, kostrové svaly a vnútorné orgány prijímajúce postgangliové parasympatické vlákna.
V kostrových svaloch synapsie zaberajú malú časť membrány a sú navzájom izolované. V hornom cervikálnom gangliu je asi 100 000 neurónov zabalených v objeme 2-3 mm3.
Acetylcholín sa syntetizuje v axoplazme cholinergných zakončení z acetylkoenzýmu A(mitochondriálneho pôvodu) a esenciálny aminoalkohol cholín za účasti enzýmu cholínacetyltransferáza (cholínacetyláza). Imunocytochemická metóda na stanovenie tohto enzýmu umožňuje určiť lokalizáciu cholinergných neurónov.
Acetylcholín sa ukladá v synaptických vezikulách (vezikuly) v spojení s ATP a neuropeptidmi (vazoaktívny črevný peptid, neuropeptid Y). Uvoľňuje sa v kvantách počas depolarizácie presynaptickej membrány a excituje cholinergné receptory. Na konci motorického nervu je asi 300 000 synaptických vezikúl, z ktorých každá obsahuje 1 000 až 50 000 molekúl acetylcholínu.
Všetok acetylcholín nachádzajúci sa v synaptickej štrbine je vystavený tsya hydrolýza enzýmom acetylcholínesteráza (skutočná cholínesteráza) za vzniku cholínu a kyseliny octovej. Jedna molekula mediátora sa inaktivuje do 1 milisekúnd. Acetylcholínesteráza je lokalizovaná v axónoch, dendritoch, perikaryóne, presynaptických a postsynaptických membránach.
Cholín je 1000-10 000-krát menej aktívny ako acetylcholín; 50% jeho molekúl podlieha neuronálnemu príjmu a opäť sa podieľa na syntéze acetylcholínu. Kyselina octová sa oxiduje v cykle trikarboxylových kyselín.
Pseudocholinesteráza (butyrylcholínesteráza) v krvi, pečeni a neurogliách katalyzuje hydrolýzu esterov rastlinného pôvodu a liečiv.
Cholinergné receptory
Cholinergné receptory sú glykoproteíny pozostávajúce z niekoľkých podjednotiek. Väčšina cholinergných receptorov je rezervná. Na postsynaptickej membráne v neuromuskulárnej synapsii sú stovky miliónov cholinergných receptorov, z ktorých 40 – 99 % nefunguje. V cholinergnej synapsii na hladkom svale je asi 1,8 milióna cholinergných receptorov, 90-99% je rezervných.
V roku 1914 Henry Dale zistil, že cholínové estery môžu mať účinky podobné muskarínom aj nikotinónu. Podľa chemickej citlivosti sa cholinergné receptory delia na citlivé na muskarín (M) a citlivé na nikotín (N). Acetylcholín má flexibilnú molekulu schopnú vzrušovať M- a H-cholinergné receptory v rôznych stereokonformáciách.
Tabuľka. Cholinergné receptory.
|
Lokalizácia |
Mechanizmus |
||
|
Autonómne gangliá |
Depolarizácia (neskorý postsynaptický potenciál) |
Aktivácia fosfolipázy C pomocou G proteínu |
|
|
Ovládanie mentálnych a motorických funkcií, reakcie prebúdzania a učenia |
|||
|
Srdce: sínusový uzol |
Spomalenie spontánnej depolarizácie, hyperpolarizácie |
Inhibícia adenylátcyklázy proteínom G i, aktivácia K kanálov |
|
|
Atria |
Skrátený akčný potenciál, znížená kontraktilita |
||
|
Atriventrikulárny uzol |
Znížená vodivosť |
||
|
Komory |
Mierne zníženie kontraktility |
||
|
Hladký sval |
zníženie | ||
|
Zvýšená sekrečná funkcia |
|||
|
Kostrové svaly |
Depolarizácia koncovej platničky, kontrakcia |
Otvorenie kanálov pre Na, K, Ca |
|
|
Autonómne gangliá |
Depolarizácia a excitácia postgangliových neurónov |
||
|
Dreň nadobličiek |
Sekrécia adenalínu a norepinefrínu |
||
|
Karotický glomerulus |
Reflexná excitácia dýchacieho centra |
||
|
Ovládanie mentálnych a motorických funkcií, prebúdzacie reakcie a učenie |
M-cholinergné receptory stimulovaný muchovníkovým jedom muskarínom a blokovaný atropínom. Sú lokalizované v nervovom systéme a vnútorných orgánoch, ktoré dostávajú parasympatickú inerváciu (spôsobujú srdcovú depresiu, kontrakciu hladkých svalov a zvyšujú sekrečnú funkciu exokrinných žliaz). M-cholinergné receptory sú spojené s G-proteínmi a majú 7 segmentov, ktoré prechádzajú cez bunkovú membránu ako had.
Molekulárne klonovanie umožnilo identifikovať 5 typov M-cholinergných receptorov:
M 1 -cholinergné receptory CNS (limbický systém, bazálne gangliá, retikulárna formácia) a autonómne gangliá;
M 2 -cholinergné receptory srdce (spôsobuje bradykardiu, oslabuje kontrakcie predsiení, znižuje atrioventrikulárne vedenie a spotrebu kyslíka myokardom);
M 3 - cholinergné receptory:
hladké svaly (spôsobujú zúženie zreníc, spazmus akomodácie, bronchospazmus, spazmus žlčových ciest, močovodov, kontrakciu močového mechúra, maternice, zvýšenie motility čriev, uvoľnenie zvieračov);
Žľazy (spôsobujú slzenie, potenie, hojnú sekréciu tekutín, sliny chudobné na bielkoviny, bronchoreu, sekréciu kyslej žalúdočnej šťavy).
Extrasynaptický M 3 -cholinergné receptory sa nachádzajú vo vaskulárnom endoteli a regulujú tvorbu vazodilatačného faktora oxidu dusnatého (NIE}.
M 4 - oni 5 -cholinoreceptory majú menší funkčný význam.
M 1 -, M3 - a M 5 - cholinergné receptory, aktivujúce fosfolipázu prostredníctvom G proteínu S bunkovej membrány, zvyšujú syntézu sekundárnych poslov – diacylglycerolu a inozitoltrifosfátu. Diacylglycerol aktivuje proteínkinázu C, inozitoltrifosfát uvoľňuje ióny vápnika z endoplazmatického retikula,
M 2 - a M 4 -cholinergné receptory za účasti G i - a Go-proteíny inhibujú adenylátcyklázu (inhibujú syntézu cAMP), blokujú vápnikové kanály a tiež zvyšujú vodivosť draslíkových kanálov v sínusovom uzle.
Ďalšie účinky M-cholinergných receptorov sú mobilizácia kyseliny arachidónovej a aktivácia guanylátcyklázy.
N-cholinergné receptory stimulované tabakovým alkaloidom nikotínom v malých dávkach, blokované nikotínom vo veľkých dávkach.
Biochemická identifikácia a izolácia H-cholinergných receptorov bola možná vďaka objavu ich selektívneho vysokomolekulárneho ligandu α-bungarotoxínu, jedu taiwanskej zmije. Spáliť rus multicintus a kobry Naja naja.
N-cholinergné receptory sú v tele široko prítomné. Delia sa na H-cholinergné receptory neuronálneho (H) a svalového (M) typu,
Neurónové H-cholinergné receptory sú pentaméry a pozostávajú z podjednotiek 2 - 9 a 2 - 4 (4 transmembránové slučky). Lokalizácia neuronálnych N-cholinergných receptorov je nasledovná;
Mozgová kôra, predĺžená miecha, Renshawove bunky miechy, neurohypofýza (zvýšenie sekrécie vazopresínu)
Autonómne gangliá (zúčastňujú sa na vedení impulzov z pregangliových vlákien do postgangliových vlákien);
Dreň nadobličiek (zvyšuje sekréciu adrenalínu, norepinefrínu);
Karotické glomeruly (podieľajú sa na reflexnej excitácii dýchacieho centra).
Svalové H-cholinergné receptory spôsobiť kontrakciu kostrových svalov. Sú zmesou monoméru a diméru. Monomér pozostáva z 5 podjednotiek ( 1 - 2, , , , ) obklopujúcich iónové kanály. Na otvorenie iónových kanálov je potrebná väzba acetylcholínu dvoma α-podjednotkami. V priebehu milisekúnd, priepustnosť do Na\ DO" A So 2 ^ (5-107 sodných iónov prejde jedným kanálom membrány svalovej kostry za 1 sekundu).
Presynaptické M-cholinergné receptory inhibujú, presynaptické N-cholinergné receptory stimulujú uvoľňovanie acetylcholínu
KLASIFIKÁCIA LIEKOV OVPLYVŇUJÚCICH CHOLINERGICKÉ SYNAPSY
UVEDENÉ HLAVNÉ DROGY
|
^ Cholinomimetiká |
||
|
M, N-cholinomimetiká M-cholinomimetiká N-cholinomimetiká (gangliostimulanciá) |
acetylcholín chlorid, karbacholín pilokarpín, aceklidín cytizín, lobelín |
|
|
Lieky, ktoré zvyšujú uvoľňovanie acetylcholínu |
||
|
cisaprid |
||
|
Anticholínesterázové činidlá |
||
|
Reverzibilné blokátory Ireverzibilné blokátory |
fyzostigmín, galantamín, amiridín, proserín |
|
|
Anticholinergiká |
||
|
M-anticholinergiká N-cholinergné blokátory (blokátory ganglií) |
atropín, skopolamín, platyfylín, metacín, pirenzepín, ipratropium benzohexónium bromid, pentamín, hygronium arfonade, pachykarpín, pyrylén |
|
|
Svalové relaxanty |
||
|
Antidepolarizačné Depolarizujúce |
Tubokurarínchlorid, pipekuróniumbromid, atrakurium-besilát, melliktín |
|
|
Myoelaxanty |
||
M,N-CHOLINOMIMETIKA
ACETYLCHOLÍN CHLORID, syntetizovaný v roku 1867 A. Beyerom, má silný cholinomimetický účinok. Účinok acetylcho-1in je krátkodobý v dôsledku rýchlej hydrolýzy enzýmami zo skupiny cholínesterázy.
Účinky acetylcholínchloridu závisia od dávky:
V dávkach 0,1-0,5 mcg/kg ovplyvňuje M-cholinergné receptory a vyvoláva účinky excitácie parasympatického systému;
V dávkach 2-5 mcg/kg ovplyvňuje M- a N-cholinergné receptory, pričom N-cholinomimetický účinok zodpovedá účinkom sympatiku.
Selektívna stimulácia H-cholinergných receptorov je možná až po blokáde M-cholinergných receptorov.
Acegylcholín po podaní do žily má významný vplyv na kardiovaskulárny systém:
Spôsobuje generalizovanú vazodilatáciu a arteriálnu hypotenziu (uvoľnenia NIE z endotelu);
Potláča spontánnu diastolickú depolarizáciu a predlžuje refraktérnu periódu v sínusovom uzle, ktorá je sprevádzaná bradykardiou:
Oslabuje kontrakcie predsiení, skracuje v nich akčný potenciál a refraktérnu periódu (nebezpečenstvo chvenia a blikania);
Predlžuje refraktérnu periódu a narúša vedenie v atrioventrikulárnom uzle (nebezpečenstvo blokády);
Znižuje automatickosť Purkyňových vlákien, mierne oslabuje komorové kontrakcie.
Acetylcholínchlorid sa používa predovšetkým v experimentálnej farmakológii. Niekedy sa injekčne podáva pod kožu na atóniu čriev a močového mechúra a paralytickú črevnú obštrukciu a tiež sa infúziou podáva do tepien, aby sa rozšírili pri obliterujúcich ochoreniach. Infúzia acetylcholínu do žily je neprijateľná z dôvodu rizika zástavy srdca a kolapsu. |
KARBACHOLÍN- ester cholínu a kyseliny karbamovej nie je hydrolyzovaný cholínesterázou a má slabý a dlhotrvajúci účinok. Tento liek sa používa v očných kvapkách pri glaukóme, vstrekuje sa pod kožu alebo do svalov na atóniu čriev a močového mechúra (stimuluje hlavne hladké svalstvo čriev a močového systému).
M-CHOLINOMIMETIKA
M-cholinomimetiká selektívne excitujú M-cholinergné receptory centrálneho nervového systému a vnútorných orgánov. Pre afinitu k M-cholinergným receptorom má najväčší význam vzdialenosť medzi aktívnymi centrami katiónovej hlavy a esterovej väzby. Malo by ísť o 2 atómy uhlíka (0,3 im). Väčšina zlúčenín má vetvu na uhlíku najbližšie k éterickému kyslíku. V typickom lieku tejto skupiny, pilokarpíne, je vzdialenosť medzi dusíkom imidazolového heterocyklu a kyslíkom laktónového kruhu 5 atómov uhlíka, avšak keď sa molekula otáča okolo metylénového mostíka, funkčné skupiny sa priblížia na vzdialenosť 0,3 nm.D. Ďalšie liečivo, aceklidín, je ester kyseliny octovej a aminoalkoholu chinuklidínovej štruktúry. V aceklidíne sa vzdialenosť medzi aktívnymi centrami rovná dvom atómom uhlíka.
PILOKARPÍN - alkaloid z listov juhoamerického kríka Lilocarpus pinnate (Haoorandi), izolovaný v roku 187, používaný na liečbu glaukómu.
Pilokarpín má lokálny a resorbčný účinok. Jeho lokálny účinok na oko je spôsobený stimuláciou M-cholinergných receptorov, ktorá je sprevádzaná kontrakciou kruhových a ciliárnych (akomodačných) svalov. Účinky pilokarpínu sú nasledovné:
Zúženie zreníc (mióza; gr. moióza- pokles) - výsledok kontrakcie kruhového svalu dúhovky.
2. Znížený vnútroočný tlak - pri zúžení zreníc sa dúhovka stenčuje, jej koreň uvoľňuje uhol prednej komory, uľahčuje to odtok vnútroočnej tekutiny do drenážneho systému oka - fontánových priestorov, Schlemmovho kanála a žíl očnej buľvy.
3. Akomodačný kŕč (umelá krátkozrakosť) - s kontrakciou ciliárneho svalu sa znižuje napätie zonuly a puzdra šošovky; Šošovka, ktorá vďaka svojej elasticite nadobúda konvexný tvar, vytvára na sietnici jasný obraz z blízkych predmetov.
4. Makropsia - predmety sa zdajú byť zväčšené a nie sú jasne viditeľné.
Indikácie na použitie pilokarpínu sú priebehová liečba glaukómu pred operáciou (iridektómia) a zmiernenie glaukomatóznej krízy. Na priebeh liečby používajte 1-2% roztoky pilokarpín hydrochloridu v očných kvapkách 3-4 krát denne (so zvyšujúcou sa koncentráciou sa hypotenzný účinok nezvyšuje, ale objavujú sa vedľajšie účinky). Účinok pilokarpínu sa predlžuje pridaním metylcelulózy, karboxymetylcelulózy alebo polyvinylalkoholu. Používajú sa aj očné fólie. V priebehu roka je potrebné na 1-3 mesiace vysadiť pilokarpín (namiesto neho sa používajú betablokátory timolol alebo proxodolol). Vyrábajú sa kombinované prípravky pilokarpínu - očné filmy PILAREN (s hydrochloridom adrenalínu), očné kvapky FOPIL (s timololom) a PROXOPHELINE (s proxodololom).
Počas glaukomatóznej krízy sa do oka instilujú 1-2% roztoky: v prvej hodine - každých 15 minút, v druhej hodine - 2-krát, potom - 1-krát každé 4 hodiny. Očné kvapky Timolol sa používajú 2-krát denne, inhibítory karboanhydrázy (diakarb, dorzolamid) sa predpisujú perorálne.
U pacientov s glaukómom, ktorí dlhodobo užívajú pilokarpín, fibrózna degenerácia vnútroočných svalov, ireverzibilná mióza, zadné synechie (fúzia dúhovky so šošovkou), zvýšená permeabilita kapilár (edém, krvácanie), zmeny v zložení vnútroočná tekutina, adaptácia na tmu v dôsledku posunu sklovca (ťažká práca pri slabom osvetlení)
Resorpčný účinok pilokarpínu je riadený M2-cholinergnými receptormi srdca a M3-cholinergnými receptormi hladkých svalov a exokrinných žliaz.
Pilokarpín sa používal na liečbu stomatitídy a urémie, pretože. pri podaní 10-15 mg liečiva pod kožu sa za 2-3 hodiny uvoľní 1 liter slín bohatých na lyzozým a 2-3 litre potu obsahujúceho veľké množstvo dusíkatého odpadu.
ACECLIDINE má podobné farmakologické vlastnosti ako pilokarpín. Injekčne sa podáva pod kožu pri atónii, paralytickej črevnej obštrukcii, atónii močového mechúra, zníženom tonusu a subinvolúcii maternice, krvácaní z maternice v popôrodnom období a používa sa aj v očných kvapkách pri glaukóme.
Pri dlhodobom používaní aceklidínu v očných kvapkách je možné podráždenie spojovky, injekcia očných ciev a bolesť oka.
Jed MUSCARINE sa v muchovníku nachádza vo veľmi nízkej koncentrácii, je to kvartérny amín a nepreniká do centrálneho nervového systému. Muskarín spôsobuje bradykardiu, atrioventrikulárny blok, arteriálnu hypotenziu, bronchospazmus, bronchoreu, cyanózu, vracanie, zvýšenú bolestivú črevnú motilitu, hnačku, potenie, hypersaliváciu, miózu, akomodačný kŕč.
Muchovník obsahuje aj terciárne amíny – deriváty izoxazolu – kyselinu iboténovú a jej metabolit muscimol. Muscimol narušením funkcie GABAergných synapsií centrálneho nervového systému spôsobuje eufóriu, halucinácie, spánok so živými snami, ataxiu a fibriláciu svalov. Pri ťažkej otrave vzniká hypotermia, myoklonus, kŕče a z paralýzy dýchacieho centra nastáva kóma.
Je známe, že veľký dramatik starovekého Grécka Euripides (480-406 pred n. l.) so svojou manželkou a tromi deťmi zomrel na otravu muchovníkom.
Núdzové opatrenia zahŕňajú výplach žalúdka aktívnym uhlím, enterosorpciu, inhaláciu kyslíka, infúznu terapiu. Kompetitívny antagonista muskarínu, M-anticholinergný blokátor atropín, sa vstrekuje do svalov. Blokátory kalciových kanálov sa používajú na zníženie toxických účinkov muscimolu. Pre dvoch | týždňov po odstránení príznakov akútnej otravy obmedziť konzumáciu potravín obsahujúcich tyramín.
AREKOLIN - alkaloid z betelových orechov (plod palmy areca catechu, pôvodom z juhovýchodnej Ázie). Betelové žuvanie (betelový orech s pridanou limetkou a korením) Piper bette) rozšírený v Indii a ďalších krajinách tohto regiónu, keďže arekolín stimuláciou M1-cholinergných receptorov centrálneho nervového systému spôsobuje eufóriu. M, N-cholinomimetiká a M-cholinomimetiká v očných kvapkách a filmoch sú kontraindikované pri iritíde a iridocyklitíde. Nepoužívajú sa na resorpčný účinok pri bradykardii, angíne pectoris, organických srdcových chorobách, ateroskleróze, bronchiálnej astme, krvácaní zo žalúdka a čriev, zápalových ochoreniach brušnej dutiny pred operáciou, mechanickej nepriechodnosti čriev, epilepsii, iných kŕčových ochoreniach, tehotenstve.
N-CHOLINOMIMETIKÁ (GANGLIOSTIMULANTY)
Neurónové agonisty majú N-cholinomimetický účinok X H H -cholinergné receptory karotických glomerulov, sympatických a passympatických ganglií a drene nadobličiek. Lieky z tejto skupiny neovplyvňujú NM-cholinergné receptory kostrových svalov.
Terapeutický význam má excitácia H-cholinergných receptorov karotických glomerulov.
Ako je známe, v karotických glomerulách hrá acetylcholín úlohu mediátora, ktorý nepôsobí ako obvykle na eferentné impulzy, ale na aferentné impulzy. Bunky karotických glomerulov sú bohaté na mitochondrie a synaptické vezikuly obsahujúce uložený acetylcholín. K týmto bunkám sa približujú konce krčnej vetvy glosofaryngeálneho nervu. Tkanivo karotických glomerulov sa vyznačuje bohatým prekrvením a výraznou spotrebou kyslíka. Medzitým karotické glomeruly nevytvárajú mechanickú kontraktilnú prácu a nevynakladajú energetické náklady na chemickú syntézu. Energia sa vynakladá na fungovanie Na/K pumpy, keďže ióny sodíka vstupujú cez membránu buniek karotických glomerulov aj pri pokojovom potenciáli (membrána sa ľahko depolarizuje). Zastavenie pumpy počas hypoxie je sprevádzané depolarizáciou a uvoľnením acetylcholínu. Mediátor, stimulujúci N-cholinergné receptory na zakončeniach karotického nervu, vytvára tok impulzov na reflexnú stimuláciu dýchacieho centra.
N-cholinomimetiká, ktoré reflexne tonizujú dýchacie centrum, sú rastlinného pôvodu:
OBČANKA - alkaloid z metly a thermopsis lanceolatum, derivát pyrimidínu, silné H-cholinomimetikum (používa sa v 0,15% roztoku nazývanom cititón).
LOBELIN- alkaloid lobelie, rastúci v tropických krajinách, derivát piperidínu.
Oba prostriedky účinkujú krátkodobo – do 2-5 minút. Aplikujú sa injekčne do žily (bez roztoku glukózy), keď dôjde k útlmu dýchania.
Centrum pre pacientov so zachovanou reflexnou dráždivosťou, napríklad pri otravách omamnými analgetikami, oxidom uhoľnatým.
Lobelín, stimulujúci vagové centrum v medulla oblongata, spôsobuje bradykardiu a arteriálnu hypotenziu. Neskôr krvný tlak stúpa v dôsledku stimulácie sympatických ganglií a drene nadobličiek. Cytizín má iba presorický účinok.
Pri zavádzaní mimetík N-cholinolu pod kožu a do svalov na tonizáciu dýchacieho centra je potrebné použiť dávky 10-20-krát vyššie ako intravenózna infúzia. V tomto prípade cytizín a lobelín ako terciárne amíny prenikajú do centrálneho nervového systému a ovplyvnením H-cholinergných receptorov mozgu spôsobujú zvracanie, tonicko-klonické kŕče, bradykardiu a zástavu srdca.
Treba si uvedomiť, že pri problémoch s dýchaním je umelá ventilácia pľúc vždy spoľahlivejšia a účinnejšia ako akékoľvek respiračné analeptiká. K poslednému uvedenému sa pristupuje iba vtedy, keď nie je možné umelé dýchanie.
N-cholinomimetiká sú kontraindikované v prípadoch arteriálnej hypertenzie, aterosklerózy, krvácania z veľkých ciev a pľúcneho edému.
Cytizín, lobelín a ANABAZÍN našli uplatnenie ako prostriedky na odvykanie od fajčenia. Užívanie tabliet TABEX (cytizín), LOBESIL (lobelín), lepenie filmov s cytizínom a anabazínom v ústnej dutine a používanie žuvačiek GAMIBAZINE (anabazín) znižuje túžbu po nikotíne a zmierňuje bolestivé javy spojené s odvykaním od fajčenia. Účinok týchto liekov je spojený so stimuláciou centrálnych H-cholinergných receptorov (silný liek je nahradený slabším). Úspech takejto terapie je možný s pevným rozhodnutím prestať fajčiť.
Použitie tabliet s lobelínom, cytizínom a anabazínom je kontraindikované pri peptickom vredovom ochorení a organickej patológii kardiovaskulárneho systému. V prípade predávkovania liekmi sa rozvinie slabosť, podráždenosť, závraty, tachykardia, arteriálna hypertenzia, rozšírené zrenice, nevoľnosť a vracanie.
LIEKY, KTORÉ ZVYŠUJÚ UVOĽŇOVANIE ACETYLCHOLÍNU
CISAPRIDE(COORDINAX, PERISTIL), stimulácia hladkého svalstva tráviaceho traktu; pôsobí ako prokinetika. Je to agonista presynaptických 5HT 4 serotonínových receptorov, ktoré uľahčujú uvoľňovanie acetylcholínu, a preto zvyšujú uvoľňovanie acetylcholínu z zakončení postgangliových parasympatických vlákien mezenterického plexu. Cisaprid tonizuje dolný zvierač pažeráka, zabraňuje spätnému toku obsahu žalúdka do pažeráka, urýchľuje peristaltiku žalúdka, tenkého a hrubého čreva.
Cisaprid sa predpisuje perorálne v tabletách a suspenziách na refluxnú ezofagitídu, žalúdočnú parézu a chronickú zápchu. V pediatrii je tento liek indikovaný na pretrvávajúcu regurgitáciu a vracanie u dojčiat. Vedľajšie účinky cisapridu zahŕňajú bolesti brucha, hnačky, bolesti hlavy, závraty, alergické reakcie a v ojedinelých prípadoch sa vyskytujú extrapyramídové poruchy a arytmia. Cisaprid je kontraindikovaný pri krvácaní z tráviaceho traktu, jeho prederavení, podozrení na obštrukčnú nepriechodnosť čriev, bolestiach, alergiách. Počas liečby cisapridom je dojčenie prerušené. S opatrnosťou sa liek predpisuje pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami, zníženými koncentráciami draslíka a horčíka v krvi a starším pacientom.
100 RUR bonus za prvú objednávku
Vyberte typ práce Diplomová práca Práca v kurze Abstrakt Diplomová práca Prax Článok Správa Recenzia Testová práca Monografia Riešenie problémov Podnikateľský plán Odpovede na otázky Kreatívna práca Esej Kresba Eseje Preklad Prezentácie Písanie na stroji Ostatné Zvyšovanie jedinečnosti textu Diplomová práca Laboratórne práce Pomoc online
Zistite si cenu
Lokalizácia M-cholinergných receptorov:
· Centrálny nervový systém: v kortexe – difúzne, v podkôrovom – fokálne;
Postgangliové zakončenia parasympatických nervov;
· bunky prijímajúce sympatickú inerváciu v potných žľazách, cievach kostrových svalov a panvových orgánoch;
· v srdci (výnimka - pri stimulácii M2 - inhibícia, pri zablokovaní - tachykardia).
V súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko podtypov M-cholinergných receptorov. Receptory M1 sú lokalizované v tenkom čreve, M2 a M3 - v predsieňach. Bola stanovená prítomnosť receptorov M1 a M2 v centrálnom nervovom systéme.
Lokalizácia H-cholinergných receptorov:
· Centrálny nervový systém (rovnomerne v neurohypofýze);
· sympatické a parasympatické gangliá;
· karotické glomeruly;
· chromafinné tkanivo;
· nervovosvalové spojenia.
Okrem toho existujú presynaptické M- a N-cholinergné receptory, ktoré regulujú uvoľňovanie transmitera.
Uvažujme o mechanizmoch prenosu cholinergných nervových impulzov.
· Nervový impulz, prechádzajúci do presynaptického vlákna, spôsobuje depolarizáciu presynaptickej membrány, čím sa zvyšuje jej priepustnosť pre ióny vápnika.
· Ca++ vstupuje do presynaptického terminálu a aktivuje mechanizmy na uvoľnenie ACh do synaptickej štrbiny.
· Uvoľnený ACh interaguje s receptormi umiestnenými na postsynaptickej membráne, čo vedie k otvoreniu receptorovo viazaných iónových kanálov pre sodík, draslík, vápnik a chlór. Tam, kde sa membrána stáva priepustnou pre Na, Ca a K, vzniká excitačný postsynaptický potenciál a kde sa otvárajú kanály pre K a Cl, vzniká inhibičný postsynaptický potenciál. Funkcia výkonného orgánu sa tak môže posilniť alebo znížiť
· ACh je zničený enzýmom cholínesteráza za vzniku cholínu a kyseliny octovej, ktoré sa absorbujú do presynaptickej membrány a používajú sa na syntézu ACh.
· V dôsledku práce sodnej/draselnej ATPázy dochádza k repolarizácii membrány.
|
Cieľový orgán, jeho funkcie |
Parasympatické oddelenie ANS |
Sympatické oddelenie ANS |
|
Frekvencia kontrakcií Sila kontrakcií Vodivosť |
Klesajúci Znižuje sa Spomaluje |
Stúpajúci Stúpajúci Zlepšuje |
|
Srdce, mozog, pľúca Kostrový sval Koža a podkožný tuk Brušné orgány |
Rozširujúce sa Rozširujúce sa Nie je inervovaný Nie je inervovaný |
Kužeľ Kužeľ Kužeľ Kužeľ |
|
Hladký svalový tonus Sekrécia žliaz |
Stúpajúci Stúpajúci |
Klesajúci Klesajúci |
|
Peristaltika Sfinkterový tón Sekrécia žalúdočných žliaz |
Stúpajúci Klesajúci Zvyšuje (kyselina chlorovodíková) |
Klesajúci Stúpajúci Zvyšuje sa (hlien) |
|
Žlčových ciest |
Znižujú sa |
Uvoľnite sa |
|
močového mechúra Sfinkter |
Znížený Relaxačné |
Relaxačné Znížený |
|
Slinné žľazy |
Zvýšená sekrécia (riedke sliny) |
Zvýšená sekrécia (husté sliny) |
|
Potné žľazy |
Nie je inervovaný |
Zvýšená sekrécia |
|
Pohlavné orgány |
Ejakulácia |
Klasifikácia liečiv pôsobiacich na cholinergné štruktúry.
1. M a N-cholinomimetiká:
Priama akcia - acetylcholínchlorid, karbacholín;
Nepriamy účinok - anticholínesterázové lieky:
a) reverzibilné pôsobenie - prozerín, fyzostigmín salicylát, galantamín hydrobromid atď.;
c) nezvratné pôsobenie – armin.
2. M-cholinomimetiká - pilokarpín hydrochlorid, aceklidín.
3. M-anticholinergiká:
Neselektívne - atropín sulfát, prípravky belladonna, platifylín hydrotartrát, metacín, skopolamín hydrobromid;
Selektívne - ipratropium bromid (Atrovent), pirenzepín (gastrocepín).
4. N-cholinomimetiká - cititon, lobelín hydrochlorid.
5. N-anticholinergiká:
Ganglioblokátory:
a) kvartérne - benzohexónium, pentamín, hygronium, arfonáda;
b) nekvartérne - pyrylén.
Relaxanty periférnych svalov:
a) depolarizačný - ditilín;
b) antidepolarizačný - tubokurarín chlorid.
6. M a N-anticholinergiká - cyklodol, aprfen, arpenal.
7. Centrálne M-anticholinergné blokátory – amizil.
Cholinergné synapsie sú lokalizované vo vnútorných orgánoch, ktoré prijímajú postgangliové parasympatické vlákna, v autonómnych gangliách, dreni nadobličiek, karotických glomerulách a kostrových svaloch. K prenosu vzruchu v cholinergných synapsiách dochádza pomocou acetylcholínu.
Acetylcholín sa syntetizuje v cytoplazme zakončení cholinergných nervov z acetyl-Co A a cholínu za účasti enzýmu cholínacetyltransferázy (cholínacetyláza) a ukladá sa v synaptických vezikulách (vezikuly). Pod vplyvom nervových vzruchov sa acetylcholín uvoľňuje z vezikúl do synaptickej štrbiny. Toto sa deje nasledovne. Impulz, ktorý dosiahne presynaptickú membránu, spôsobí jej depolarizáciu, v dôsledku čoho sa otvoria napäťovo riadené vápnikové kanály, cez ktoré prenikajú vápenaté ióny do nervového zakončenia. Zvyšuje sa koncentrácia Ca 2+ v cytoplazme nervového zakončenia, čo podporuje fúziu vezikulárnej membrány s presynaptickou membránou a exocytózu vezikúl (obr. 8.1). Proces fúzie vezikulárnych a presynaptických membrán a následne exocytóza vezikúl a uvoľňovanie acetylcholínu je blokované botulotoxínom. Uvoľňovanie acetylcholínu blokujú aj látky, ktoré znižujú vstup Ca 2+ do cytoplazmy nervových zakončení, napríklad aminoglykozidové antibiotiká.
Po uvoľnení do synaptickej štrbiny acetylcholín stimuluje cholinergné receptory umiestnené na postsynaptickej aj presynaptickej membráne cholinergných synapsií.
V synaptickej štrbine je acetylcholín veľmi rýchlo hydrolyzovaný enzýmom acetylcholínesterázou za vzniku cholínu a kyseliny octovej. Cholín je zachytený nervovými zakončeniami (podlieha reverznej neuronálnej absorpcii) a je opäť zahrnutý do syntézy acetylcholínu. V krvnej plazme, pečeni a iných orgánoch je prítomný enzým – butyrylcholínesteráza (pseudocholinesteráza, falošná cholínesteráza), ktorý môže inaktivovať aj acetylcholín.
Prenos vzruchu v cholinergných synapsiách môžu ovplyvniť látky, ktoré ovplyvňujú tieto procesy: syntéza acetylcholínu a jeho ukladanie do vezikúl; uvoľňovanie acetylcholínu; interakcia acetylcholínu s cholinergnými receptormi; hydrolýza acetylcholínu v synaptickej štrbine; reverzný neurónový príjem cholínu presynaptickými zakončeniami. Ukladanie acetylcholínu vo vezikulách znižuje vezikol, ktorý blokuje transport acetylcholínu z cytoplazmy do vezikúl. Uvoľňovanie acetylcholínu do synaptickej štrbiny stimuluje 4-aminopyridín (pimadín). Botulotoxín (Botox) blokuje uvoľňovanie acetylcholínu. Neurónové spätné vychytávanie cholínu je inhibované hemicholíniom, ktoré sa používa v experimentálnych štúdiách.
V lekárskej praxi sa využívajú najmä látky, ktoré priamo interagujú s cholinergnými receptormi: cholinomimetiká (látky stimulujúce cholinergné receptory) alebo cholinergné blokátory (látky, ktoré blokujú cholinergné receptory a tým zabraňujú pôsobeniu acetylcholínu na ne). Používajú sa látky, ktoré inhibujú hydrolýzu acetylcholínu – inhibítory acetylcholínesterázy (anticholínesterázové lieky).
LIEKY, KTORÉ STIMULUJÚ CHOLINERGICKÉ SYNAPSY
Do tejto skupiny patria cholinomimetiká – látky, ktoré podobne ako acetylcholín priamo stimulujú cholinergné receptory, a anticholínesterázové lieky, ktoré inhibíciou acetylcholínesterázy zvyšujú koncentráciu acetylcholínu v synaptickej štrbine a tým zosilňujú a predlžujú pôsobenie acetylcholínu.
Cholinomimetiká
Cholinergné receptory rôznych cholinergných synapsií majú nerovnakú citlivosť na rovnaké látky. Cholinergné receptory, lokalizované v postsynaptickej membráne buniek efektorových orgánov na zakončeniach postgangliových parasympatických vlákien, vykazujú zvýšenú citlivosť na muskarín (alkaloid izolovaný z niektorých druhov muchovníka). Takéto receptory sa nazývajú muskarínové alebo M-cholinergné receptory.
Cholinergné receptory, lokalizované v postsynaptickej membráne neurónov sympatických a parasympatických ganglií, chromafinných bunkách drene nadobličiek, v karotických glomerulách (ktoré sa nachádzajú v mieste delenia spoločných krčných tepien) a na koncovej platni kostry. svaly, sú najcitlivejšie na nikotín, a preto sa nazývajú nikotín-senzitívne receptory alebo N-cholinergné receptory. Tieto receptory sa delia na N-cholinergné receptory neuronálneho typu (N n) a N-cholinergné receptory svalového typu (N m), líšia sa lokalizáciou (pozri tabuľku 8.1) a citlivosťou na farmakologické látky.
Látky, ktoré selektívne blokujú Hn-cholinergné receptory ganglií, drene nadobličiek a karotických glomerulov, sa nazývajú blokátory ganglií a látky, ktoré prevažne blokujú Hn-cholinergné receptory kostrových svalov, sa nazývajú lieky podobné kurare.
Medzi cholinomimetikami sú látky, ktoré stimulujú prevažne M-cholinergné receptory (M-cholínomimetiká), N-cholinergné receptory (H-cholinomimetiká) alebo oba podtypy cholinergných receptorov súčasne (M-, N-cholinomimetiká).
Klasifikácia cholinomimetík
M-cholinomimetiká: muskarín, pilokarpín, aceklidín.
N-cholinomimetiká: nikotín, cititon, lobelia.
M,N-cholinomimetiká: acetylcholín, karbacholín.
M-cholinomimetiká
M-cholinomimetiká stimulujú M-cholinergné receptory umiestnené v membráne buniek efektorových orgánov a tkanív, ktoré dostávajú parasympatickú inerváciu. M-cholinergné receptory sú rozdelené do niekoľkých podtypov, ktoré vykazujú nerovnakú citlivosť na rôzne farmakologické látky. Bolo objavených 5 podtypov M-cholinergných receptorov (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Najviac preštudované sú M, -, M 2 - a M 3 - cholinergné receptory (pozri tabuľku 8.1). Všetky M-cholinergné receptory patria k membránovým receptorom, ktoré interagujú s G-proteínmi a prostredníctvom nich s určitými enzýmami alebo iónovými kanálmi (pozri kapitolu „Farmakodynamika“). M2-cholinergné receptory membrán kardio-
Tabuľka 8.1. Podtypy cholinergných receptorov a účinky spôsobené ich stimuláciou
M-cholinergné receptory
| m, | CNS Enterochromafínové bunky žalúdka | Uvoľňovanie histamínu, ktorý stimuluje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej parietálnymi bunkami žalúdka |
| m 2 | Srdce Presynaptická membrána zakončení postgangliových parasympatických vlákien | Znížená srdcová frekvencia. Depresia atrioventrikulárneho vedenia. Znížená kontraktilita predsiení Znížené uvoľňovanie acetylcholínu |
| m 3 (inervovaný) | Kruhový sval dúhovky Ciliárny (ciliárny) sval oka Hladké svaly priedušiek, žalúdka, čriev, žlčníka a žlčových ciest, močového mechúra, maternice Exokrinné žľazy (bronchiálne žľazy, žľazy žalúdka, čriev, slinné, slzné, nosohltanové a potné žľazy) | Sťah, zovretie zreničiek Sťah, akomodačný kŕč (oko je nastavené na najbližší bod videnia) Zvýšený tonus (okrem zvieračov) a zvýšená pohyblivosť žalúdka, čriev a močového mechúra Zvýšená sekrécia |
| m 3 (neinervovaný) | Endotelové bunky krvných ciev | Uvoľnenie endotelového relaxačného faktora (N0), ktorý spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva ciev |
N-cholinergné receptory
myocyty interagujú s Gj proteínmi, ktoré inhibujú adenylátcyklázu. Keď sú v bunkách stimulované, syntéza cAMP klesá a v dôsledku toho sa znižuje aktivita cAMP-dependentnej proteínkinázy, ktorá fosforyluje proteíny. V kardiomyocytoch je narušená fosforylácia vápnikových kanálov - v dôsledku toho sa do buniek sinoatriálneho uzla vo fáze 4 akčného potenciálu dostáva menej Ca2+. To vedie k zníženiu automatickosti sinoatriálneho uzla a následne
k zníženiu srdcovej frekvencie. Znižujú sa aj ďalšie ukazovatele funkcie srdca (pozri tabuľku 8.1).
M 3 -cholinergné receptory buniek hladkého svalstva a buniek exokrinných žliaz interagujú s Gq proteínmi, ktoré aktivujú fosfolipázu C. Za účasti tohto enzýmu vzniká z fosfolipidov bunkových membrán inozitol 1,4,5-trifosfát (1P 3). , ktorý podporuje uvoľňovanie Ca 2+ zo sarkoplazmatického retikula (intracelulárny depot vápnika). Výsledkom je, že pri stimulácii M 3 -cholinergných receptorov sa zvyšuje koncentrácia Ca 2+ v cytoplazme buniek, čo spôsobuje zvýšenie tonusu hladkého svalstva vnútorných orgánov a zvýšenie sekrécie exokrinných žliaz. Okrem toho sa v membráne vaskulárnych endotelových buniek nachádzajú neinervované (extranaptické) M3-cholinergné receptory. Keď sú stimulované, zvyšuje sa uvoľňovanie endotelového relaxačného faktora (NO) z endotelových buniek, čo spôsobuje relaxáciu buniek hladkého svalstva ciev. To vedie k zníženiu cievneho tonusu a zníženiu krvného tlaku.
M-cholinergné receptory sú spojené s Gq proteínmi. Stimulácia M,-cholinergných receptorov buniek žalúdka podobných enterochromafínu vedie k zvýšeniu koncentrácie cytoplazmatického Ca 2+ a zvýšeniu sekrécie histamínu týmito bunkami. Histamín zase pôsobiaci na parietálne bunky žalúdka stimuluje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej. Podtypy M-cholinergných receptorov a účinky spôsobené ich stimuláciou sú uvedené v tabuľke. 8.1.
Prototypom M-cholinomimetík je alkaloid muskarín, ktorý sa nachádza v muchovníku. Muskarín spôsobuje účinky spojené so stimuláciou všetkých podtypov M-cholinergných receptorov uvedených v tabuľke. 8.1. Muskarín nepreniká hematoencefalickou bariérou, a preto nemá významný vplyv na centrálny nervový systém. Muskarín sa nepoužíva ako liek. Pri otravách muchovníkom s obsahom muskarínu sa prejavuje jeho toxický účinok spojený so stimuláciou M-cholinergných receptorov. V tomto prípade zovretie zreníc, spazmus akomodácie, hojné slinenie a potenie, zvýšený tonus priedušiek a sekrécia prieduškových žliaz (čo sa prejavuje pocitom dusenia), bradykardia a pokles krvného tlaku, kŕčovité bolesti brucha, je zaznamenaná hnačka, nevoľnosť a vracanie. Pri otrave muchovníkom sa vymyje žalúdok a podajú sa slané laxatíva. Na elimináciu účinku muskarínu sa používa M-anticholinergný blokátor atropín.
Pilokarpín je alkaloid z listov kríka Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, pôvodom z Južnej Ameriky. Pilokarpín, používaný v lekárskej praxi, sa získava synteticky. Pilokarpín má priamy stimulačný účinok na M-cholinergné receptory a spôsobuje všetky účinky charakteristické pre liečivá v tejto skupine (pozri tabuľku 8.1). Pilokarpín obzvlášť silne zvyšuje sekréciu žliaz, preto sa niekedy predpisuje perorálne na xerostómiu (suchosť ústnej sliznice). Ale keďže pilokarpín má dosť vysokú toxicitu, používa sa hlavne lokálne vo forme oftalmických dávkových foriem na zníženie vnútroočného tlaku.
Veľkosť vnútroočného tlaku závisí hlavne od dvoch procesov: od tvorby a odtoku vnútroočnej tekutiny (komorovej vody oka), ktorá je produkovaná ciliárnym telieskom a preteká najmä drenážnym systémom uhla prednej očnej komory. (medzi dúhovkou a rohovkou). Tento drenážny systém zahŕňa trabekulárnu sieťovinu (pektineálne väzivo) a sklerálny venózny sínus (Schlemmov kanál). Cez štrbinovité priestory medzi trabekulami (priestormi fontány) trabekulárnej siete sa tekutina filtruje do Schlemmovho kanála a odtiaľ cez zberné cievy prúdi do povrchových žíl skléry (obr. 8.2).
Vnútroočný tlak možno znížiť znížením tvorby vnútroočnej tekutiny a/alebo zvýšením jej odtoku. Odtok vnútroočnej tekutiny do značnej miery závisí od veľkosti zrenice, ktorú regulujú dva svaly dúhovky: kruhový sval (m. sphincter pupillae) a radiálny sval (m. dilatator pupillae). Kruhový sval zrenice je inervovaný parasympatickými vláknami (n. oculomotorius) a radiálny sval je inervovaný sympatickými vláknami (n. sympaticus). Pri kontrakcii m. orbicularis sa zrenica zužuje a pri kontrakcii radiálneho svalu sa zrenica rozširuje.
Pilokarpín, ako všetky M-cholinomimetiká, spôsobuje kontrakciu orbicularis svalu dúhovky a zúženie zreníc (miózu). Zároveň sa stenčuje dúhovka, čo napomáha k otvoreniu uhla prednej očnej komory a odtoku vnútroočnej tekutiny cez fontánové priestory do Schlemmovho kanála. To vedie k zníženiu vnútroočného tlaku.
Schopnosť pilokarpínu znižovať vnútroočný tlak sa využíva pri liečbe glaukómu, ochorenia charakterizovaného neustálym alebo periodickým zvyšovaním vnútroočného tlaku, ktoré môže viesť k atrofii zrakového nervu a strate zraku. Glaukóm môže byť s otvoreným uhlom alebo so zatvoreným uhlom. Forma glaukómu s otvoreným uhlom je spojená s porušením drenážneho systému uhla prednej komory oka, cez ktorý dochádza k odtoku vnútroočnej tekutiny; samotný roh je otvorený. Forma s uzavretým uhlom vzniká pri zhoršenom prístupe k uhlu prednej očnej komory, najčastejšie vtedy, keď je čiastočne alebo úplne prekrytý koreňom dúhovky. V tomto prípade sa vnútroočný tlak môže zvýšiť na 60-80 mm Hg. (normálny vnútroočný tlak sa pohybuje od 16 do 26 mm Hg).
Vďaka schopnosti zúžiť zreničky (miotický efekt) je pilokarpín vysoko účinný pri liečbe glaukómu s uzavretým uhlom av tomto prípade sa používa predovšetkým (je liekom voľby). Pilokarpín sa predpisuje aj pri glaukóme s otvoreným uhlom. Pilokarpín sa používa vo forme 1-2% vodných roztokov (doba účinku - 4-8 hodín), roztokov s prídavkom polymérnych zlúčenín s predĺženým účinkom (8-12 hodín), mastí a špeciálnych očných filmov vyrobených z polymérny materiál (očné filmy s pilokarpínom sa umiestňujú na dolné viečko 1-2 krát denne).
Pilokarpín spôsobuje kontrakciu ciliárneho svalu, čo vedie k relaxácii zonulárneho väziva, ktoré naťahuje šošovku. Zakrivenie šošovky sa zväčšuje, nadobúda konvexnejší tvar. So zvyšujúcim sa zakrivením šošovky sa zvyšuje jej refrakčná sila – oko je nastavené na blízky bod videnia (objekty, ktoré sú v blízkosti, sú lepšie viditeľné). Tento jav, nazývaný spazmus akomodácie, je vedľajším účinkom pilokarpínu. Pri instilácii do spojovkového vaku sa pilokarpín prakticky neabsorbuje do krvi a nemá výrazný resorpčný účinok.
Aceklidín je syntetická zlúčenina s priamym stimulačným účinkom na M-cholinergné receptory a spôsobuje všetky účinky spojené so stimuláciou týchto receptorov (pozri tabuľku 8.1).
Aceklidín sa môže použiť lokálne (inštalovaný do spojovkového vaku) na zníženie vnútroočného tlaku pri glaukóme. Po jednorazovej inštalácii pokles vnútroočného tlaku pokračuje až 6 hodín.Roztoky aceklidínu však pôsobia lokálne dráždivo a môžu spôsobiť podráždenie spojoviek.
Pre svoju nižšiu toxicitu v porovnaní s pilokarpínom sa aceklidín používa na resorpčný účinok pri atónii čriev a močového mechúra. Vedľajšie účinky: slintanie, hnačka, kŕče hladkého svalstva. Vzhľadom na to, že aceklidín zvyšuje tonus hladkého svalstva priedušiek, je kontraindikovaný pri bronchiálnej astme.
V prípade predávkovania M-cholinomimetikami sa používajú ich antagonisty - M-cholinoblokátory (atropín a atropínu podobné lieky).
N-cholinomimetiká
Do tejto skupiny patria alkaloidy nikotín, lobelia, cytizín, ktoré pôsobia primárne na H-cholinergné receptory neurónového typu lokalizované na neurónoch ganglií sympatiku a parasympatiku, chromafinných bunkách drene nadobličiek, v karotických glomerulách a v centrálnom nervovom systéme. Tieto látky pôsobia na H-cholinergné receptory kostrových svalov v oveľa väčších dávkach.
N-cholinergné receptory sú membránové receptory priamo spojené s iónovými kanálmi. Štruktúrne sú to glykoproteíny a pozostávajú z niekoľkých podjednotiek. H-cholinergný receptor neuromuskulárnych synapsií teda zahŕňa 5 proteínových podjednotiek (a, a, (3, y, 6), ktoré obklopujú iónový (sodíkový) kanál. Keď sa dve molekuly acetylcholínu naviažu na a-podjednotky, Na + kanál otvára ióny Na+ vstupujú do bunky, čo vedie k depolarizácii postsynaptickej membrány koncovej platničky kostrového svalstva a svalovej kontrakcii.
Nikotín je alkaloid nachádzajúci sa v listoch tabaku (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). V zásade sa nikotín dostáva do ľudského tela pri fajčení tabaku, približne 3 mg pri vyfajčení jednej cigarety (smrteľná dávka nikotínu je 60 mg). Rýchlo sa vstrebáva zo slizníc dýchacích ciest (dobre preniká aj cez neporušenú pokožku).
Nikotín stimuluje H-cholinergné receptory sympatických a parasympatických ganglií, chromafinné bunky drene nadobličiek (zvyšuje uvoľňovanie adrenalínu a norepinefrínu) a karotické glomeruly (stimuluje dýchacie a vazomotorické centrá). Stimulácia sympatikových ganglií, drene nadobličiek a karotických glomerulov vedie k najcharakteristickejším kardiovaskulárnym účinkom nikotínu: k zvýšeniu srdcovej frekvencie, vazokonstrikcii a zvýšeniu krvného tlaku. Stimulácia parasympatických ganglií spôsobuje zvýšenie črevného tonusu a motility a zvýšenie sekrécie exokrinných žliaz (veľké dávky nikotínu pôsobia na tieto procesy inhibične). Stimulácia H-cholinergných receptorov v parasympatikových gangliách je tiež príčinou bradykardie, ktorú možno pozorovať na začiatku účinku nikotínu.
Keďže nikotín je vysoko lipofilný (je to terciárny amín), rýchlo preniká hematoencefalickou bariérou do mozgového tkaniva. V centrálnom nervovom systéme nikotín spôsobuje uvoľňovanie dopamínu, niektorého iného biogénneho
amíny a stimulujúce aminokyseliny, ktoré sú spojené so subjektívnymi príjemnými pocitmi, ktoré sa vyskytujú u fajčiarov. V malých dávkach nikotín stimuluje dýchacie centrum a vo veľkých dávkach spôsobuje depresiu, ktorá vedie k zástave dýchania (ochrnutie dýchacieho centra). Nikotín vo veľkých dávkach spôsobuje tras a kŕče. Pôsobením na spúšťaciu zónu centra zvracania môže nikotín spôsobiť nevoľnosť a zvracanie.
Nikotín sa metabolizuje hlavne v pečeni a vylučuje sa obličkami nezmenený a vo forme metabolitov. Z tela sa teda rýchlo vylučuje (t ]/2 - 1,5-2 hodiny). Na účinky nikotínu sa rýchlo rozvíja tolerancia (závislosť).
Akútna otrava nikotínom môže nastať, keď sa roztoky nikotínu dostanú do kontaktu s pokožkou alebo sliznicami. V tomto prípade sa pozoruje hypersalivácia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bradykardia a potom tachykardia, zvýšený krvný tlak, najskôr dýchavičnosť a potom útlm dýchania a sú možné kŕče. Smrť nastáva paralýzou dýchacieho centra. Hlavnou mierou pomoci je umelé dýchanie.
Pri fajčení tabaku je možná chronická otrava nikotínom, ale aj inými toxickými látkami, ktoré sú obsiahnuté v tabakovom dyme a môžu pôsobiť dráždivo a karcinogénne. Pre väčšinu fajčiarov sú typické zápalové ochorenia dýchacích ciest, napríklad chronická bronchitída; Rakovina pľúc je bežnejšia. Zvyšuje sa riziko kardiovaskulárnych ochorení.
Na nikotíne vzniká psychická závislosť, preto, keď prestane fajčiť, u fajčiarov sa objaví abstinenčný syndróm, ktorý je spojený s výskytom bolestivých pocitov a zníženou výkonnosťou. Na zmiernenie abstinenčných príznakov sa v období odvykania od fajčenia odporúča používať žuvačky obsahujúce nikotín (2 alebo 4 mg) alebo transdermálny terapeutický systém (špeciálna kožná náplasť, ktorá rovnomerne uvoľňuje malé množstvá nikotínu počas 24 hodín).
V lekárskej praxi sa niekedy používajú N-cholinomimetiká lobelia a cytizín.
Lobelia - Alkaloid rastliny Lobelia inflata je terciárny amín. Stimuláciou H-cholinergných receptorov karotických glomerulov lobelia reflexne excituje dýchacie a vazomotorické centrá.
Cytizín je alkaloid nachádzajúci sa v rastlinách metly (Cytisus laburnum) a termopsis (Thermopsis lanceolata), jeho štruktúra je sekundárny amín. Účinok je podobný lobelínu, ale stimuluje dýchacie centrum o niečo silnejšie.
Cytisín a lobelia sú súčasťou tabliet „Tabex“ a „Lobesil“, ktoré sa používajú na uľahčenie odvykania od fajčenia. Na reflexnú stimuláciu dýchania sa niekedy intravenózne podáva liek cititon (0,15 % roztok cytizínu) a roztok lobelínu. Tieto lieky sú však účinné len vtedy, ak je zachovaná reflexná excitabilita dýchacieho centra. Preto sa nepoužívajú pri otravách látkami, ktoré znižujú dráždivosť dýchacieho centra (hypnotiká, narkotické analgetiká).
M, N-cholinomimetiká
Acetylcholín je mediátorom všetkých cholinergných synapsií a stimuluje M- aj N-cholinergné receptory. Acetylcholín sa vyrába vo forme lyofilizovaného prípravku acetylcholínchloridu. Pri zavádzaní acetylcho-
lina do organizmu, prevažujú jeho účinky spojené so stimuláciou M-cholinergných receptorov: bradykardia, vazodilatácia a zníženie krvného tlaku, zvýšený tonus a zvýšená peristaltika tráviaceho traktu, zvýšený tonus hladkého svalstva priedušiek, žlčníka a močového mechúra, maternice , zvýšená sekrécia priedušiek a tráviacich žliaz. Stimulačný účinok acetylcholínu na periférne N-cholinergné receptory (nikotínový efekt) sa prejavuje blokádou M-cholinergných receptorov (napríklad atropínom). Výsledkom je, že na pozadí atropínu spôsobuje acetylcholín tachykardiu, vazokonstrikciu a v dôsledku toho zvýšenie krvného tlaku. K tomu dochádza v dôsledku stimulácie sympatických ganglií, zvýšeného uvoľňovania adrenalínu chromafinnými bunkami drene nadobličiek a stimulácie karotických glomerulov.
Vo veľmi veľkých dávkach môže acetylcholín spôsobiť pretrvávajúcu depolarizáciu postsynaptickej membrány a blokádu prenosu vzruchov na cholinergných synapsiách.
Acetylcholín je podľa svojej chemickej štruktúry kvartérna amóniová zlúčenina, a preto zle preniká hematoencefalickou bariérou a nemá významný vplyv na centrálny nervový systém.
V tele je acetylcholín rýchlo zničený acetylcholínesterázou, a preto pôsobí krátkodobo (niekoľko minút). Z tohto dôvodu sa acetylcholín takmer nikdy nepoužíva ako liek. Pri pokusoch sa používa hlavne acetylcholín.
Carbachol (karbacholin) je analógom acetylcholínu, ale na rozdiel od neho
acetylcholínesterázou sa prakticky neničí, a preto pôsobí efektívnejšie
dlhšie (1-1,5 hodiny). Spôsobuje rovnaké farmakologické
niektoré efekty. Príležitostne sa používa roztok karbacholu vo forme očných kvapiek
glaukóm.
M 1,2,3 - cholinergné receptory (postsynaptické)
· Hladké svalstvo čreva, močového mechúra, močovodu, žlčovodu, maternice, priedušiek.
· Tráviace, prieduškové, slzné, potné žľazy.
· Dúhovka a ciliárne svaly oka.
· Srdce.
H-cholinergné receptory (postsynaptické)
· Kostrové svaly.
· Autonómne gangliá sympatického a parasympatického nervového systému, karotický glomerulus, dreň nadobličiek.
Klasifikácia liečiv pôsobiacich v oblasti cholinoreaktívnych systémov
ja Cholinomimetiká– lieky, ktoré stimulujú M- a N-cholinergné receptory, citlivé na mediátor acetylcholín.
Klasifikácia cholinomimetík:
Všetky cholinomimetiká sú rozdelené na rovno A nepriamy.
Priame cholinomimetiká:
1. M-, N-cholinomimetiká: acetylcholín, karbacholín (v medicíne sa prakticky nepoužívajú).
2. M-cholimimetiká: pilokarpín hydrochlorid, aceklidín.
3. N-cholinomimetiká: nikotín, cititón, lobelín hydrochlorid.
Nepriame cholinomimetiká (anticholínesterázy):
Prípravky: fyzostigmín salicylát, galantamín hydrobromid, proserín, armín.
M-HM – spôsobiť lokálne (pri lokálnej aplikácii) alebo celkové účinky M-ChR stimulácie.
pilokarpín - alkaloid nachádzajúci sa v listoch jaborandi (Folia Pilocarpus Jaborandi). Vo svojej čistej forme je to hustá, medovitá konzistencia, bezfarebná, neprchavá kvapalina, horkej chuti, ťažko rozpustná vo vode a ľahko rozpustná v alkohole, éteri a chloroforme.
Mechanizmus účinku je spôsobený stimuláciou periférnych M-ChR, ktorá spôsobuje kontrakciu kruhového svalu dúhovky a ciliárneho svalu, sprevádzanú zúžením zrenice a otvorením uhla prednej komory oka, čím sa zlepší odtok vnútroočnej tekutiny. Čo vo všeobecnosti spôsobuje zníženie vnútroočného tlaku a zlepšuje trofické procesy v tkanivách oka.
Aceklidín- biely kryštalický prášok. Ľahko rozpustný vo vode. Vodné roztoky (pH 4,5 - 5,5) sa sterilizujú pri +100°C počas 30 minút. Ide o terciárny základ, ktorý mu umožňuje preniknúť cez histohematické bariéry, vrátane hematoencefalickej bariéry.
Mechanizmus účinku: má priamy stimulačný účinok na M-ChR a spôsobuje všetky účinky spojené so stimuláciou týchto receptorov. Účinok na oko je rovnaký ako u pilokarpínu (zníženie vnútroočného tlaku, zúženie zrenice - mióza, spazmus akomodácie, videnie je nastavené do úzadia).
N-HM – vlastnosťou činidiel, ktoré excitujú N-ChR, je prítomnosť katiónového dusíka (kvartérneho, sekundárneho alebo terciárneho) a elektrického dipólu. Najvyššie hodnoty dipólového momentu spravidla priamo korelujú s aktivitou CM. V tomto prípade je orientácia dipólu optimálna, ak je podobná relatívnej polohe karbonylového uhlíka a atómu dusíka v molekule ACh. Typickým gangliovým liekom, ktorý stimuluje H-ChR v malých dávkach, je nikotín. Veľké dávky nikotínu inhibujú H-ChR. Nikotín sa v praktickej medicíne nepoužíva, slúži ako štandard pri štúdiu nových zlúčenín, ktoré aktivujú H-ChR.
Nikotín– spomedzi tekutých alkaloidov obsiahnutých v tabakových listoch s okamžitým účinkom na centrálny nervový systém (do 7 sekúnd od vdýchnutia). Nikotín má dvojfázový účinok na H-ChR ganglií a centrálny nervový systém, najprv stimuluje (v dôsledku priameho cholinomimetického účinku) a so zvyšujúcimi sa dávkami ich paralyzuje (v dôsledku antagonizmu s ACh). Nikotín v malých dávkach spôsobuje excitáciu DC a následne zvýšenie frekvencie a hĺbky dýchania, stimuluje uvoľňovanie adrenalínu nadobličkami, uľahčuje nervovosvalový prenos, vzrušuje centrálny nervový systém, znižuje srdcovú frekvenciu, zvyšuje krvný tlak a stimuluje gastrointestinálnu motilitu. Vo veľkých dávkach sú účinky nikotínu opačné: môže spôsobiť nevoľnosť, vracanie, kŕče, arytmie a kolaps.
Smrť na otravu nikotínom nastáva v dôsledku inhibície DC. Pri opakovanom užívaní nikotínu rýchlo vzniká závislosť a závislosť, čo je spôsobené stimuláciou presynaptických H-ChR a stimuláciou uvoľňovania dopamínu v centrálnom nervovom systéme.
Mechanizmus účinku: otvárajú sa iónové kanály, čo vedie k difúzii Na + /Ca 2+ do bunky, čo spôsobuje depolarizáciu nervových alebo svalových buniek.
Vzhľadom na rozšírené používanie fajčenia tabaku má nikotín iba toxikologický význam, ktorý sa používa v transdermálnych náplastiach a žuvačkách na odvykanie od fajčenia a na liečbu závislosti na nikotíne (Nicorette, Nicotinel). Tieto lieky pomáhajú predchádzať rozvoju abstinenčného syndrómu u ľudí, ktorí prestali fajčiť. Zároveň sa koncentrácia nikotínu v krvi zvyšuje pomalšie ako pri fajčení a má nižšie hodnoty. Ľahko sa vstrebáva zo slizníc; polčas rozpadu je približne 2 hodiny. V tele (hlavne v pečeni) sa rýchlo mení na kotinín, ktorý sa počas dňa pomaly vylučuje močom.
V lekárskej praxi sa na stimuláciu H-ChR používajú preparáty lobelín a cytitón (0,15% roztok cytizínu). Vzrušujú H-ChR sinokarotických glomerulov a reflexne zvyšujú tonus dýchacích a vazomotorických centier.
Lobelin– alkaloid nachádzajúci sa v rastline Lobelia inflata, rodina zvončeky (Campanulacea). V lekárskej praxi sa používa lobelín hydrochlorid (Lobelini hydrochloridum). Mechanizmus akcie: lobelín je látka, ktorá má špecifický stimulačný účinok na gangliá autonómneho nervového systému a karotické glomeruly. Toto pôsobenie lobelínu je sprevádzané stimuláciou dýchacích a vazomotorických centier. Ak sa dýchanie oslabí alebo zastaví, vyvíja sa v dôsledku progresívneho vyčerpania DC, podávanie lobelínu nie je indikované. Predtým sa používal na reflexné zastavenie dýchania (hlavne v dôsledku vdýchnutia oxidu uhoľnatého a asfyxie atď.).
Obr. 4. Dôsledky fajčenia
Cititon– označuje látky s „gangliovým“ účinkom vďaka svojmu stimulačnému účinku na dýchanie a považuje sa za respiračné analeptikum. Na tento účel sa vyrába vo forme hotového 0,15% vodného roztoku cytisínu s názvom „Cititon“. V posledných rokoch sa cytizín začal používať aj ako prostriedok na odvykanie od fajčenia (vo forme liekov Lobesil, Tabex a Cypercuten TTS).
Cititon má stimulačný účinok na gangliá autonómneho nervového systému a súvisiace útvary: chromafinné tkanivo nadobličiek a karotické glomeruly.
Indikácie pre použitie priamych cholinomimetík:
1. Glaukóm, krvácanie do sklovca, atrofia zrakového nervu, trombóza centrálnej žily sietnice (aceklidín, pilokarpín).
2. Atónia čriev, močového mechúra, znížený tonus maternice a jej subinvolúcia, popôrodné krvácanie (aceklidín, proserín).
3. Zriedkavo pri kolapse (zvyšuje sa uvoľňovanie adrenalínu a norepinefrínu a stúpa krvný tlak) - tsititon, lobelín.
4. Otrava oxidom uhoľnatým bez potlačenia reflexnej dráždivosti dýchacieho centra (lobelín, cititón).
5. Závislosť od nikotínu (Lobesil, Tabex).
Vedľajšie účinky:
1. Bradykardia.
2. Zníženie krvného tlaku.
3. Nadmerné potenie, slintanie.
4. Bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka.
6. Bronchospazmus, porucha zraku.
Kontraindikácie:
1. Bronchiálna astma.
2. Angína.
3. Poškodenie myokardu.
4. Intraatriálna a atrioventrikulárna blokáda.
5. Gastrointestinálne krvácanie.
6. Peritonitída (pred operáciou).
7. Epilepsia.
8. Tehotenstvo.
9. Ťažká ateroskleróza.
10. Hypertenzia.
11. Pľúcny edém.
Detské vlastnosti: M-CM sa v pediatrii používajú zriedka, čo je spojené s vysokou toxicitou pre malé deti. Pre dojčatá sa M-XM používa na liečbu gastrointestinálneho refluxu. Použitie N-CM je tiež obmedzené, pretože môžu inhibovať DC, čo vedie ku krátkodobému alebo dlhodobému zastaveniu dýchania. Nebezpečné pre novorodencov narodených v hypoxických podmienkach.
Otrava M-cholinomimetikami a muchovníkom
· Symptómy:
1. Slinenie a potenie.
2. Dyspeptické poruchy (nevoľnosť, vracanie, hnačka).
3. Mióza, porucha zraku.
4. Bradykardia.
5. Zníženie krvného tlaku.
· Liečba:
Podávanie antidot: atropín sulfát subkutánne, 1 ml až do rozšírenia zrenice (30-60 minút) a odstránenia bronchospazmu. Výplach žalúdka, v prípade potreby symptomatická liečba.
Anticholínesteráza
Mechanizmus akcie: inhibícia cholínesterázy a následne ochrana pred deštrukciou a inaktiváciou uvoľneného ACh, ktorej účinok sa stáva dlhším a silnejším. Podľa toho, ako sa AChE viažu na esterázové centrum cholínesterázy, sa delia na reverzibilné (fyzostigmín, galantamín, proserín) a ireverzibilné typy účinku (armín).
Indikácie na použitie:
1. Forma glaukómu s otvoreným uhlom.
2. Motorické poruchy spojené s predchádzajúcou meningitídou alebo encefalitídou, detskou obrnou.
3. Paralýza tvárového nervu.
4. Poranenia nervového systému (počas obdobia zotavenia po meningitíde, encefalitíde).
5. Amyotrofická laterálna skleróza.
6. Atónia čriev a močového mechúra.
7. Myasthenia gravis.
Vedľajšie účinky:
1. Z tráviaceho systému: nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha.
2. Z kardiovaskulárneho systému: znížený krvný tlak, bradykardia.
3. Dermatologické reakcie: kožná vyrážka.
4. Iné: hypersekrécia bronchiálnych žliaz, slinenie, slzenie, potenie, časté močenie, rozmazané videnie, kŕče, svalové fascikulácie, svalová slabosť.
Kontraindikácie:
2. Bronchiálna astma.
3. Kolaps, zlyhanie srdca.
4. Hypermotilita čriev a močového mechúra.
5. Peptický vred žalúdka a dvanástnika, enteritída.
6. Epilepsia, Parkinsonova choroba
7. Normálne tehotenstvo, pôrod a hrozba potratu.
Otrava FOS
Príznaky sú podobné tým, ktoré sa pozorujú pri otrave M-XM, existujú však rozdiely – zvýšený krvný tlak, myofibrilárne zášklby, kŕče.
Liečba: atropín sulfát, reaktivátory cholínesterázy (dipyroxím, izonitrozín).
II. Anticholinergiká– látky blokujúce interakciu acetylcholínu s cholinergnými receptormi odstraňujú účinky excitácie parasympatického nervového systému a začínajú prevládať sympatické vplyvy.
Klasifikácia anticholinergík:
 |
1. Neselektívne M-anticholinergiká
Blokuje všetky M-ChR, čo vedie k rozšíreniu zrenice, zníženiu tonusu hladkého svalstva gastrointestinálneho traktu, močovodov, močového mechúra, maternice, priedušiek; znižuje sekréciu exokrinných žliaz (slinných, bronchiálnych, tráviacich a iných); v srdci spôsobuje zvýšenie automatiky a vodivosti. Lieky: atropín, skopolamín, homatropín, metacín, midriacil.
2. Nesystémové M-anticholinergiká
Aktívnejší proti bronchiálnej M-ChR; Používa sa inhaláciou a prakticky nevstupuje do celkového krvného obehu. Lieky: atrovent (ipratropium), troventol (truven), oxithromium.
3. Selektívne M-anticholinergiká
Inhibuje tvorbu a uvoľňovanie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku. Lieky: pirenzepín (gastrocepín, gastrín).
Indikácie pre použitie M-CL:
1. Blokáda srdca, arytmie (atropín).
2. Bronchiálna astma (Atrovent).
3. Peptický vred žalúdka a dvanástnika – uvoľňuje kŕče a sekréciu (gastrozepín).
4. Kolika pečeňového, obličkového, črevného pôvodu (platifillin, metacín, atropín).
5. Parkinsonizmus (skopolamín).
6. Vyšetrenie očného pozadia, výber okuliarov (skopolamín, atropín, midriacil), diagnostika v oftalmológii.
7. Iritída (zápal dúhovky), iridocyklitída (homatropín, skopolamín).
8. Premedikácia (metacín, atropín).
9. Vzduchová choroba („Aeron“).
10. Otrava FOS
Detské vlastnosti: atropín u detí má dlhší účinok v dôsledku nezrelosti enzymatických systémov. Pri bronchiálnej astme je použitie obmedzené, pretože bronchiálne žľazy produkujú hustejšie sekréty. Atropín je neúčinný u detí s pylorickým spazmom, pretože v ranom detstve kontrakcia pyloru nezávisí od stimulácie M-ChR, ale od stimulácie α-AR. Nemožno použiť počas hypertermie, pretože sekrécia žliaz je znížená. Deti v prvých 3 mesiacoch života sú obzvlášť citlivé na atropín (útlm dýchania z jednej kvapky). U detí, vzhľadom na to, že sú sympatotonické, dochádza k otrave atropínom z vyššej dávky ako u dospelých.
Vedľajšie účinky:
1. Excitácia centrálneho nervového systému.
2. Sucho v ústach.
3. Tachykardia.
4. Zrakové postihnutie.
5. Fotofóbia.
6. Črevná atónia.
7. Závraty.
Kontraindikácie:
1. Glaukóm.
2. Ochorenia obličiek.
3. Choroby srdca.
4. Hypertrofia prostaty.
Otrava atropínom
Otrava prebieha v dvoch fázach:
1. Fáza vzrušenia: úzkosť, zvýšená pohybová a rečová aktivita, kŕče, halucinácie, mydriáza, žiadna reakcia zrenice na svetlo, makroskopia, fotofóbia, tachykardia, dysfágia, dyzartria, dýchavičnosť, afónia, suchá a horúca koža, drobný šarlát -ako vyrážka.
2. Fáza útlaku: útlm všetkých vitálnych centier, pričom mydriáza pretrváva a zmeny stavu kože - drobná šarlátová vyrážka, strata vedomia až kóma, svalová hypotónia, znížené alebo chýbajúce šľachové reflexy, smrť na ochrnutie dýchacieho centra.
Pomoc: resuscitačné opatrenia, výplach žalúdka, anticholínesterázové lieky (galantamín, proserín), ktoré sú kompetitívnymi inhibítormi atropínu. Fyziologické antagonisty: morfín a lieky podobné morfínu.