Yra M-cholinerginių receptorių potipiai - M 1 -, M 2 - ir M 3 -cholinerginiai receptoriai.
Centrinėje nervų sistemoje M1-cholinerginiai receptoriai yra lokalizuoti į enterochromafiną panašiose skrandžio ląstelėse; širdyje - M 2 -cholinerginiai receptoriai, vidaus organų lygiuosiuose raumenyse, liaukose ir kraujagyslių endotelyje - M 3 -cholinerginiai receptoriai (1 lentelė).
Kai sužadinami M, -cholinerginiai receptoriai ir M 3 -cholinoreceptoriai, fosfolipazė C aktyvuojama per G baltymus; susidaro inozitolis 1,4,5-trifosfatas, kuris skatina Ca 2+ išsiskyrimą
1 lentelė. M-cholinerginių receptorių potipių lokalizacija
1 Stimuliuojant kraujagyslių endotelio M 3 -cholinerginius receptorius, išsiskiria endotelį atpalaiduojantis faktorius – NO, kuris plečia kraujagysles.
iš sarkoplazminio (endoplazminio) tinklelio. Padidėja intraląstelinio Ca 2+ lygis, atsiranda sužadinimo poveikis.
Stimuliuojant M 2 -cholinerginius širdies receptorius per G baltymus, slopinama adenilato ciklazė, sumažėja cAMP lygis, proteinkinazės aktyvumas ir intracelulinio Ca 2+ lygis. Be to, kai per G o -baltymus sužadinami M 2 -cholinerginiai receptoriai, aktyvuojami K + kanalai, vystosi ląstelės membranos hiperpoliarizacija. Visa tai sukelia slopinamąjį poveikį.
M2-cholinerginiai receptoriai yra postganglioninių parasimpatinių skaidulų galuose (ant presinapsinės membranos); jiems susijaudinus, sumažėja acetilcholino išsiskyrimas.
Muskarinas stimuliuoja visus M-cholinerginių receptorių potipius.
Muskarinas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai.
Dėl enterochromafino tipo skrandžio ląstelių M1-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas padidina histamino išsiskyrimą, kuris skatina parietalinių ląstelių druskos rūgšties sekreciją.
Dėl M2-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas mažina širdies susitraukimus (sukelia bradikardiją) ir trukdo atrioventrikuliniam laidumui.
Dėl M3-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas:
1) sutraukia vyzdžius (sukelia akies rainelės raumens susitraukimą);
2) sukelia akomodacijos spazmą (susitraukus ciliariniam raumeniui, atsipalaiduoja cinamono raištis; lęšiukas tampa labiau išgaubtas, akis nukreipta į artimą matymo tašką);
3) padidina vidaus organų (bronchų, virškinimo trakto ir šlapimo pūslės) lygiųjų raumenų tonusą, išskyrus sfinkterius;
4) didina bronchų, virškinimo ir prakaito liaukų sekreciją;
5) sumažina kraujagyslių tonusą (dauguma kraujagyslių negauna parasimpatinės inervacijos, bet turi neįnervuotų M 3 -cholinerginių receptorių; stimuliuojant kraujagyslių endotelio M 3 -cholinerginius receptorius, išsiskiria NO, kuris atpalaiduoja kraujagysles. raumenys).
Muskarinas medicinos praktikoje nenaudojamas. Muskarino farmakologinis poveikis gali pasireikšti apsinuodijus musmirė. Pastebimas akių vyzdžių susiaurėjimas, stiprus seilėtekis ir prakaitavimas, uždusimo pojūtis (padidėjusi bronchų liaukų sekrecija ir padidėjęs bronchų tonusas), bradikardija, sumažėjęs kraujospūdis, mėšlungis pilve, vėmimas, viduriavimas.
Dėl kitų musmirės alkaloidų, turinčių M-anticholinerginių savybių, veikimo galima centrinės nervų sistemos stimuliacija: nerimas, kliedesys, haliucinacijos, traukuliai.
Gydant apsinuodijimą musmirėle, išplaunamas skrandis ir duodama druskos vidurius laisvinančių vaistų. Siekiant susilpninti muskarino poveikį, skiriamas M-anticholinerginis blokatorius atropinas. Jei vyrauja centrinės nervų sistemos sužadinimo simptomai, atropinas nenaudojamas. Centrinės nervų sistemos sužadinimui mažinti vartojami benzodiazepininiai vaistai (diazepamas ir kt.).
Iš M-cholinomimetikų praktinėje medicinoje naudojami pilokarpinas, aceklidinas ir betanecholis.
Pilokarpinas- augalo, kilusio iš Pietų Amerikos, alkaloidas. Oftalmologijoje vaistas daugiausia naudojamas lokaliai. Pilokarpinas sutraukia vyzdžius ir sukelia akomodacijos spazmą (padidina lęšiuko kreivumą).
Vyzdžių susiaurėjimas (miozė) atsiranda dėl to, kad pilokarpinas sukelia žiedinio rainelės raumens (įnervuoto parasimpatinėmis skaidulomis) susitraukimą.
Pilokarpinas padidina lęšio kreivumą. Taip yra dėl to, kad pilokarpinas sukelia ciliarinio raumens susitraukimą, prie kurio yra pritvirtintas Zinn raištis, kuris ištempia lęšį. Kai ciliarinis raumuo susitraukia, Zinn raištis atsipalaiduoja ir lęšiukas įgauna labiau išgaubtą formą. Padidėjus lęšiuko kreivumui, didėja jo laužiamoji galia, akis nusistato į artimą matymo tašką (žmogus gerai mato artimus, prastai toli esančius objektus). Šis reiškinys vadinamas akomodacijos spazmu. Tokiu atveju atsiranda makropsija (objektų matymas padidintu dydžiu).
Oftalmologijoje pilokarpinas akių lašų, akių tepalo ir akių plėvelių pavidalu naudojamas glaukomai – ligai, kuri pasireiškia padidėjusiu akispūdžiu ir gali sukelti regėjimo sutrikimą.
At uždaro kampo forma glaukoma, pilokarpinas mažina akispūdį, sutraukdamas vyzdžius ir pagerindamas akies skysčio patekimą į akies priekinės kameros kampą (tarp rainelės ir ragenos), kuriame yra pektines raištis (12 pav.). Per kriptas tarp pektinos raiščio trabekulių (fontano erdves) nuteka akispūdžio skysčio, kuris vėliau patenka į veninį skleros sinusą – Šlemmo kanalą (trabekulo-kanalikulinis nutekėjimas); padidėjęs akispūdis mažėja. Pilokarpino sukelta miozė trunka 4-8 valandas Pilokarpinas akių lašų pavidalu vartojamas 1-3 kartus per dieną.
At atviro kampo forma glaukoma, pilokarpinas taip pat gali pagerinti akies skysčio nutekėjimą dėl to, kad susitraukus ciliariniam raumeniui, įtampa perkeliama į pektinio raiščio trabekules; tokiu atveju ištempiamas trabekulinis tinklas, didėja fontano erdvės ir pagerėja akies skysčio nutekėjimas.
Kartais pilokarpinas mažomis dozėmis (5-10 mg) skiriamas per burną, siekiant paskatinti seilių liaukų sekreciją sergant kserostomija (burnos džiūvimu), kurią sukelia galvos ar kaklo navikų spindulinė terapija.
Aceklidinas- sintetinis junginys, mažiau toksiškas nei pilokarpinas. Aceklidinas skiriamas po oda esant pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai.
Betanecholis- sintetinis M-cholinomimetikas, naudojamas pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai gydyti.
Ryžiai. 12. Akies sandara.
PASKAITA 14
CHOLINERGINĖS SINAPSĖS ĮTAIKĄJI VAISTAI. CHOLINOMIMIMETIKA
CHOLINERGINIŲ SINAPSŲ FUNKCIJA
Cholinerginės sinapsės yra lokalizuotos centrinėje nervų sistemoje (acetilcholino reg ulitai motorinius įgūdžius, pabudimą, atmintį, mokymąsi), taip pat vegetacinėje būsenoje ive ganglijai, antinksčių smegenys, miego glomerulai X, griaučių raumenys ir vidaus organai, gaunantys postganglionines parasimpatines skaidulas.
Skeleto raumenyse sinapsės užima nedidelę membranos dalį ir yra izoliuotos viena nuo kitos. Viršutiniame gimdos kaklelio ganglione yra apie 100 000 neuronų, kurių tūris yra 2–3 mm 3.
Acetilcholinas sintetinamas cholinerginių galūnių aksoplazmoje iš acetilo kofermento A(mitochondrijų kilmės) ir esminio amino alkoholio cholino, dalyvaujant fermentui cholino acetiltransferazei (cholino acetilazei). Imunocitocheminis šio fermento nustatymo metodas leidžia nustatyti cholinerginių neuronų lokalizaciją.
Acetilcholinas nusėda sinaptinėse pūslelėse (pūslelėse) kartu su ATP ir neuropeptidais (vazoaktyvus žarnyno peptidas, neuropeptidas Y). Presinapsinės membranos depoliarizacijos metu jis išsiskiria kvantais ir sužadina cholinerginius receptorius. Motorinio nervo gale yra apie 300 000 sinapsinių pūslelių, kiekvienoje iš jų yra nuo 1000 iki 50 000 acetilcholino molekulių.
Visas acetilcholinas, esantis sinapsiniame plyšyje, yra veikiamas tsya hidrolizė veikiant fermentui acetilcholinesterazei (tikroji cholinesterazė), susidaro cholinas ir acto rūgštis. Viena mediatoriaus molekulė inaktyvuojama per 1 milisekundę. Acetilcholinesterazė yra lokalizuota aksonuose, dendrituose, perikarione, presinapsinėse ir postsinapsinėse membranose.
Cholinas yra 1000–10 000 kartų mažiau aktyvus nei acetilcholinas; 50% jo molekulių patenka į neuronus ir vėl dalyvauja acetilcholino sintezėje. Acto rūgštis oksiduojasi trikarboksirūgšties cikle.
Pseudocholinesterazė (butirilcholinesterazė) kraujyje, kepenyse ir neuroglijoje katalizuoja augalinės kilmės esterių ir vaistų hidrolizę.
Cholinerginiai receptoriai
Cholinerginiai receptoriai yra glikoproteinai, susidedantys iš kelių subvienetų. Dauguma cholinerginių receptorių yra rezerviniai. Neuromuskulinės sinapsės postsinapsinėje membranoje yra šimtai milijonų cholinerginių receptorių, iš kurių 40–99% neveikia. Lygiųjų raumenų cholinerginėje sinapsėje yra apie 1,8 milijono cholinerginių receptorių, iš kurių 90–99% yra rezerviniai.
1914 m. Henry Dale'as nustatė, kad cholino esteriai gali turėti ir į muskariną, ir į nikotinoną panašų poveikį. Pagal cheminį jautrumą cholinerginiai receptoriai skirstomi į jautrius muskarinui (M) ir jautrius nikotinui (N). Acetilcholinas turi lanksčią molekulę, galinčią sužadinti įvairių stereokonformacijų M- ir H-cholinerginius receptorius.
Lentelė. Cholinerginiai receptoriai.
|
Lokalizacija |
Mechanizmas |
||
|
Autonominiai ganglijai |
Depoliarizacija (vėlyvas postsinapsinis potencialas) |
Fosfolipazės C aktyvinimas G baltymu |
|
|
Protinių ir motorinių funkcijų kontrolė, pabudimo ir mokymosi reakcijos |
|||
|
Širdis: sinusinis mazgas |
Spontaninės depoliarizacijos, hiperpoliarizacijos sulėtėjimas |
Adenilato ciklazės slopinimas G i baltymu, K kanalų aktyvinimas |
|
|
Atria |
Sutrumpėjęs veikimo potencialas, sumažėjęs kontraktilumas |
||
|
Atriventrikulinis mazgas |
Sumažėjęs laidumas |
||
|
Skilveliai |
Nedidelis kontraktilumo sumažėjimas |
||
|
Lygiųjų raumenų |
sumažinimas | ||
|
Padidėjusi sekrecijos funkcija |
|||
|
Skeleto raumenys |
Galinės plokštės depoliarizacija, susitraukimas |
Kanalų atidarymas Na, K, Ca |
|
|
Autonominiai ganglijai |
Postganglioninių neuronų depoliarizacija ir sužadinimas |
||
|
Antinksčių smegenys |
Adenalino ir norepinefrino sekrecija |
||
|
Miego glomerulas |
Kvėpavimo centro refleksinis sužadinimas |
||
|
Protinių ir motorinių funkcijų kontrolė, žadinimo reakcijos ir mokymasis |
M-cholinerginiai receptoriai stimuliuoja musmirės nuodas muskarinas ir blokuoja atropinas. Jie yra lokalizuoti nervų sistemoje ir vidaus organuose, kurie gauna parasimpatinę inervaciją (sukelia širdies slopinimą, lygiųjų raumenų susitraukimą, padidina išorinių sekrecinių liaukų sekrecinę funkciją). M-cholinerginiai receptoriai yra susiję su G-baltymais ir turi 7 segmentus, kurie kaip serpentinas kerta ląstelės membraną.
Molekulinis klonavimas leido nustatyti 5 M-cholinerginių receptorių tipus:
M 1 - cholinerginiai receptoriai CNS (limbinė sistema, baziniai ganglijai, tinklinis darinys) ir autonominiai ganglijai;
M 2 - cholinerginiai receptoriaiširdies (sukelia bradikardiją, susilpnina prieširdžių susitraukimus, mažina atrioventrikulinį laidumą ir miokardo deguonies poreikį);
M 3 - cholinerginiai receptoriai:
lygiuosius raumenis (sukelia vyzdžių susiaurėjimą, akomodacijos spazmą, bronchų spazmą, tulžies takų, šlapimtakių spazmą, šlapimo pūslės, gimdos susitraukimą, didina žarnyno motoriką, atpalaiduoja sfinkterius);
Liaukos (sukelia ašarojimą, prakaitavimą, gausų skysčių, baltymų neturinčių seilių išsiskyrimą, bronchorėją, rūgščių skrandžio sulčių sekreciją).
Ekstrasinaptinis M 3 - cholinerginiai receptoriai yra kraujagyslių endotelyje ir reguliuoja kraujagysles plečiančio faktoriaus azoto oksido susidarymą (NE}.
M 4 - juos 5 -cholinorsceptoriai turi mažesnę funkcinę reikšmę.
M1-, M3- ir M5-cholinerginiai receptoriai, aktyvuojantys fosfolipazę per G baltymą SU ląstelių membranos, padidina antrinių pasiuntinių – diacilglicerolio ir inozitolio trifosfato – sintezę. Diacilglicerolis aktyvina proteinkinazę C, o inozitolio trifosfatas atpalaiduoja kalcio jonus iš endoplazminio tinklo,
M 2 - ir M 4 -cholinerginiai receptoriai, dalyvaujant G i - ir G o -baltymai slopina adenilato ciklazę (slopina cAMP sintezę), blokuoja kalcio kanalus, taip pat padidina kalio kanalų laidumą sinusiniame mazge.
Papildomas M-cholinerginių receptorių poveikis yra arachidono rūgšties mobilizavimas ir guanilato ciklazės aktyvinimas.
H-cholinerginiai receptoriai stimuliuoja tabako alkaloidas nikotinas mažomis dozėmis, blokuojamas nikotino didelėmis dozėmis.
Biocheminis H-cholinerginių receptorių identifikavimas ir išskyrimas tapo įmanomas atradus jų selektyvų didelės molekulinės masės ligandą α-bungarotoksiną – Taivano angių nuodus. Deginti rus multicintus ir kobros Naja naja.
N-cholinerginiai receptoriai yra plačiai paplitę organizme. Jie skirstomi į neuronų (H) ir raumenų (M) tipų N-cholinerginius receptorius.
Neuroniniai H-cholinerginiai receptoriai yra pentamerai ir susideda iš subvienetų 2 - 9 ir 2 - 4 (4 transmembraninės kilpos). Neuroninių N-cholinerginių receptorių lokalizacija yra tokia;
Smegenų žievė, pailgosios smegenys, nugaros smegenų Renshaw ląstelės, neurohipofizė (padidina vazopresino sekreciją)
Autonominiai ganglijos (dalyvauja vedant impulsus iš preganglioninių skaidulų į postganglionines skaidulas);
Antinksčių šerdis (padidina adrenalino, norepinefrino sekreciją);
Miego glomerulai (dalyvauja kvėpavimo centro refleksiniame sužadinime).
Raumenų H-cholinerginiai receptoriai sukelti griaučių raumenų susitraukimą. Jie yra monomero ir dimero mišinys. Monomeras susideda iš 5 subvienetų ( 1 - 2, , , , ) supančių jonų kanalus. Norint atidaryti jonų kanalus, būtinas acetilcholino surišimas dviem α-subvienetais. Per milisekundes pralaidumas iki Na\ Į" Ir Sa 2 ^ (5-10 7 natrio jonai praeina per vieną raumenų skeleto membranos kanalą per 1 sekundę).
Presinapsiniai M-cholinerginiai receptoriai slopina, presinapsiniai N-cholinerginiai receptoriai skatina acetilcholino išsiskyrimą
HOLINERGINĖMS SINAPSĖMS ĮTAIKĄJŲ VAISTŲ KLASIFIKACIJA
NURODYTI PAGRINDINIAI VAISTAI
|
^ Cholinomimetikai |
||
|
M, N-cholinomimetikai M-cholinomimetikai N-cholinomimetikai (gangliostimuliatoriai) |
acetilcholino chloridas, karbacholinas pilokarpinas, aceklidino citzinas, lobelinas |
|
|
Vaistai, didinantys acetilcholino išsiskyrimą |
||
|
cisapridas |
||
|
Anticholinesterazės vaistai |
||
|
Grįžtamieji blokatoriai Negrįžtami blokatoriai |
fizostigminas, galantaminas, amiridinas, proserinas |
|
|
Anticholinerginiai vaistai |
||
|
M-anticholinerginiai vaistai N-cholinerginiai blokatoriai (ganglioniniai blokatoriai) |
atropinas, skopolaminas, platifilinas, metacinas, pirenzepinas, ipratropio benzoheksonio bromidas, pentaminas, higronio arfonadas, pachikarpinas, pirilenas |
|
|
Raumenų relaksantai |
||
|
Antidepoliarizuojantis Depoliarizuojantis |
Tubokurarino chloridas, pipekuronio bromidas, atrakurio besilatas, melliktinas |
|
|
Miooelaksantai |
||
M,N-CHOLINOMIMETIKA
acetilcholino chloridas, 1867 metais susintetintas A. Beyeris, turi stiprų cholinomimetinį poveikį. Acetilcho-1in poveikis yra trumpalaikis dėl greitos cholinesterazės grupės fermentų hidrolizės.
Acetilcholino chlorido poveikis priklauso nuo dozės:
0,1-0,5 mcg/kg dozėmis veikia M-cholinerginius receptorius ir sukelia parasimpatinės sistemos sužadinimo poveikį;
2-5 mcg/kg dozėmis veikia M- ir N-cholinerginius receptorius, o N-cholinomimetinis poveikis atitinka simpatinės sistemos poveikį.
Selektyvus H-cholinerginių receptorių stimuliavimas galimas tik blokavus M-cholinerginius receptorius.
Acegilcholinas, vartojamas į veną, turi reikšmingą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai:
Sukelia generalizuotą vazodilataciją ir arterinę hipotenziją (atsipalaiduoja NE iš endotelio);
Slopina spontaninę diastolinę depoliarizaciją ir pailgina ugniai atsparų periodą sinusiniame mazge, kurį lydi bradikardija:
Silpnėja prieširdžių susitraukimai, trumpėja veikimo potencialas ir ugniai atsparus periodas juose (plazdėjimo ir mirgėjimo pavojus);
Prailgina ugniai atsparų laikotarpį ir sutrikdo laidumą atrioventrikuliniame mazge (blokados pavojus);
Sumažina Purkinje skaidulų automatiškumą, vidutiniškai susilpnina skilvelių susitraukimus.
Acetilcholino chloridas daugiausia naudojamas eksperimentinėje farmakologijoje. Kartais jo suleidžiama po oda esant žarnyno ir šlapimo pūslės atonijai bei paralyžiuojančiam žarnyno nepraeinamumui, taip pat suleidžiama į arterijas, siekiant jas išplėsti sergant naikinamomis ligomis. Acetilcholino infuzija į veną yra nepriimtina dėl širdies sustojimo ir kolapso pavojaus. |
KARBACHOLINAS- cholino ir karbamo rūgšties esteris nėra hidrolizuojamas cholinesterazės ir turi silpną ir ilgalaikį poveikį. Šis vaistas vartojamas akių lašuose nuo glaukomos, švirkščiamas po oda arba į raumenis esant žarnyno ir šlapimo pūslės atonijai (daugiausia stimuliuoja lygiuosius žarnyno ir šlapimo sistemos raumenis).
M-CHOLINOMIMIMETIKA
M-cholinomimetikai selektyviai sužadina centrinės nervų sistemos ir vidaus organų M-cholinerginius receptorius. Afinitetui M-cholinerginiams receptoriams didžiausią reikšmę turi atstumas tarp aktyviųjų katijoninės galvutės centrų ir esterio jungties. Tai turėtų būti 2 anglies atomai (0,3 im). Dauguma junginių turi šaką ties anglimi, kuri yra arčiausiai eterinio deguonies. Tipiškame šios grupės vaiste pilokarpine atstumas tarp imidazolo heterociklo azoto ir laktono žiedo deguonies yra 5 anglies atomai, tačiau molekulei besisukant aplink metileno tiltelį funkcinės grupės priartėja. 0,3 nm.D. Kitas vaistas, aceklidinas, yra chinuklidino struktūros acto rūgšties ir aminoalkoholio esteris. Aceklidine atstumas tarp aktyviųjų centrų yra lygus dviem anglies atomams.
PILOKARPINAS - alkaloidas iš Pietų Amerikos krūmo Lilocarpus pinnate (Haoorandi) lapų, išskirtas 187 m., naudojamas glaukomai gydyti.
Pilokarpinas turi vietinį ir rezorotinį poveikį. Jo vietinis poveikis akiai atsiranda dėl M-cholinerginių receptorių stimuliavimo, kurį lydi žiedinių ir ciliarinių (akomodacinių) raumenų susitraukimas. Pilokarpino poveikis yra toks:
Vyzdžių susiaurėjimas (miozė; graikų k. moiozė- sumažėjimas) - rainelės žiedinio raumens susitraukimo rezultatas.
2. Sumažėjęs akispūdis – susiaurėjus vyzdžiams, rainelė plonėja, jos šaknis išlaisvina priekinės kameros kampą, tai palengvina akies skysčio nutekėjimą į akies drenažo sistemą – fontano erdves, Šlemo kanalą ir akių venas. akies obuolys.
3. Akomodacinis spazmas (dirbtinė trumparegystė) – susitraukus ciliariniam raumeniui, mažėja zonulės ir lęšiuko kapsulės įtampa; Lęšis, dėl savo elastingumo įgaunantis išgaubtą formą, sukuria aiškų vaizdą tinklainėje iš šalia esančių objektų.
4. Makropsija – objektai atrodo padidėję ir nėra aiškiai matomi.
Pilokarpino vartojimo indikacijos yra kursinis glaukomos gydymas prieš operaciją (iridektomija) ir glaukomos krizės palengvinimas. Kursiniam gydymui naudokite 1-2% pilokarpino hidrochlorido tirpalus akių lašuose 3-4 kartus per dieną (didėjant koncentracijai, hipotenzinis poveikis nesustiprėja, tačiau atsiranda šalutinis poveikis). Pilokarpino veikimas pailginamas pridedant metilceliuliozės, karboksimetilceliuliozės arba polivinilo alkoholio. Taip pat naudojamos akių plėvelės. Per metus būtina nutraukti pilokarpino vartojimą 1-3 mėnesiams (vietoj jo vartojami beta adrenoblokatoriai timololis arba proksodololis). Gaminami kombinuoti pilokarpino preparatai - PILAREN akių plėvelės (su adrenalino hidrochloridu), FOPIL akių lašai (su timololiu) ir PROXOPHELINE (su proksodololiu).
Glaukomos krizės metu į akį lašinama 1-2% tirpalų: pirmą valandą - kas 15 minučių, antrą valandą - 2 kartus, vėliau - 1 kartą po 4 valandų. Timololio akių lašai vartojami 2 kartus per dieną, geriami karboanhidrazės inhibitoriai (diakarbas, dorzolamidas).
Pacientams, sergantiems glaukoma, ilgą laiką vartojusiems pilokarpiną, akies raumenų pluoštinė degeneracija, negrįžtama miozė, užpakalinė sinekija (rainelės susiliejimas su lęšiu), padidėjęs kapiliarų pralaidumas (edema, kraujavimas), sudėties pokyčiai. akies skystis, prisitaikymas tamsoje dėl stiklakūnio kūno poslinkio (sunku dirbti esant prastam apšvietimui)
Pilokarpino rezorbcinį poveikį lemia širdies M 2 -cholinerginiai receptoriai ir lygiųjų raumenų bei egzokrininių liaukų M 3 -cholinerginiai receptoriai.
Pilokarpinas buvo naudojamas stomatitui ir uremijai gydyti, nes. suleidus po oda 10-15 mg vaisto, per 2-3 valandas išsiskiria 1 litras lizocimu turtingų seilių ir 2-3 litrai prakaito, kuriame yra daug azotinių atliekų.
ACECLIDINE farmakologinėmis savybėmis yra panaši į pilokarpiną. Jis švirkščiamas po oda esant atonijai, paralyžiuojančiam žarnyno nepraeinamumui, šlapimo pūslės atonijai, sumažėjusiam gimdos tonusui ir subinvoliucijai, kraujavimui iš gimdos pogimdyminiu laikotarpiu, taip pat naudojamas akių lašuose nuo glaukomos.
Ilgai vartojant aceklidiną akių lašuose, galimas junginės sudirginimas, akių kraujagyslių injekcijos ir akies skausmas.
MUSCARINE nuodas musmirėje randamas labai maža koncentracija, yra ketvirtinis aminas ir neprasiskverbia į centrinę nervų sistemą. Muskarinas sukelia bradikardiją, atrioventrikulinę blokadą, arterinę hipotenziją, bronchų spazmą, bronchorėją, cianozę, vėmimą, padidėjusį skausmingą žarnyno motoriką, viduriavimą, prakaitavimą, padidėjusį seilių išsiskyrimą, miozę, akomodacijos spazmą.
Musmirė turi ir tretinių aminų – izoksazolo darinių – iboteno rūgšties ir jos metabolito muscimolio. Muscimolis, sutrikdydamas centrinės nervų sistemos GABAerginių sinapsių funkciją, sukelia euforiją, haliucinacijas, miegą su ryškiais sapnais, ataksiją ir raumenų virpėjimą. Sunkaus apsinuodijimo atveju išsivysto hipotermija, mioklonija, traukuliai, o dėl kvėpavimo centro paralyžiaus ištinka koma.
Yra žinoma, kad didysis Senovės Graikijos dramaturgas Euripidas (480-406 m. pr. Kr.) su žmona ir trimis vaikais mirė apsinuodijęs musmirė.
Neatidėliotinos priemonės yra skrandžio plovimas aktyvuota medžio anglimi, enterosorbcija, deguonies įkvėpimas, infuzinė terapija. Konkurencinis muskarino antagonistas, M-anticholinerginis blokatorius atropinas, suleidžiamas į raumenis. Muscimol toksiniam poveikiui sumažinti naudojami kalcio kanalų blokatoriai. Dviems | praėjus savaitėms po ūmaus apsinuodijimo simptomų pašalinimo, apriboti maisto produktų, kurių sudėtyje yra tiramino, vartojimą.
AREKOLINAS - betelio riešutų alkaloidas (arekos katechu palmės vaisius, kilęs iš Pietryčių Azijos). Betelio kramtymas (betelio riešutas su laimu ir pipirais) Piper bette) plačiai paplitęs Indijoje ir kitose šio regiono šalyse, nes arekolinas, stimuliuodamas centrinės nervų sistemos M1-cholinerginius receptorius, sukelia euforiją. M, N-cholinomimetikai ir M-cholinomimetikai akių lašuose ir plėvelėse yra kontraindikuotini sergant iritu ir iridociklitu. Jie nenaudojami rezorbciniam veikimui sergant bradikardija, krūtinės angina, organinėmis širdies ligomis, ateroskleroze, bronchine astma, kraujavimu iš skrandžio ir žarnyno, pilvo ertmės uždegiminėms ligoms prieš operaciją, mechaniniam žarnyno nepraeinamumui, epilepsijai, kitoms konvulsinėms ligoms, nėštumui.
N-CHOLINOMIMIMETIKAI (GANGLIOSTIMULANTAI)
Neuroniniai agonistai turi N-cholinomimetinį poveikį x Karotidinių glomerulų, simpatinių ir pasimpatinių ganglijų bei antinksčių šerdies cholinerginiai H H receptoriai. Šios grupės vaistai neturi įtakos skeleto raumenų NM-cholinerginiams receptoriams.
Terapinės reikšmės turi miego arterijos glomerulų H-cholinerginių receptorių sužadinimas.
Kaip žinoma, miego glomeruluose acetilcholinas atlieka tarpininko vaidmenį, veikdamas ne pagal eferentinius impulsus, kaip įprasta, o pagal aferentinius impulsus. Miego glomerulų ląstelėse gausu mitochondrijų ir sinapsinių pūslelių, kuriose yra nusėdusio acetilcholino. Glossopharyngeal nervo miego arterijos šakos galūnės artėja prie šių ląstelių. Miego glomerulų audinys pasižymi gausiu kraujo tiekimu ir dideliu deguonies suvartojimu. Tuo tarpu miego arterijos glomerulai negamina mechaninio susitraukimo darbo ir nepatiria energijos sąnaudų cheminei sintezei. Energija eikvojama Na/K siurblio veikimui, nes natrio jonai patenka per miego arterijos glomerulų ląstelių membraną net esant ramybės potencialui (membrana lengvai depoliarizuojama). Pompos sustabdymas hipoksijos metu lydi depoliarizaciją ir acetilcholino išsiskyrimą. Mediatorius, stimuliuojantis N-cholinerginius receptorius miego nervo galuose, sukuria impulsų srautą refleksiniam kvėpavimo centro stimuliavimui.
N-cholinomimetikai, kurie refleksiškai tonizuoja kvėpavimo centrą, yra augalinės kilmės:
PILIETINIS - šluotų ir termopsio lanceolatum alkaloidas, pirimidino darinys, stiprus H-cholinomimetikas (naudojamas 0,15 % tirpale, vadinamame cititonu).
LOBELINAS- lobelijos alkaloidas, augantis tropinėse šalyse, piperidino darinys.
Abi priemonės veikia trumpai – per 2-5 minutes. Jie suleidžiami į veną (be gliukozės tirpalo), kai sutrinka kvėpavimas.
Centras pacientams, kurių refleksinis jaudrumas išlieka, pavyzdžiui, apsinuodijus narkotiniais analgetikais, anglies monoksidu.
Lobelinas, stimuliuojantis makšties centrą pailgosiose smegenyse, sukelia bradikardiją ir arterinę hipotenziją. Vėliau kraujospūdis pakyla dėl simpatinių ganglijų ir antinksčių šerdies stimuliacijos. Cytizinas turi tik spaudimo efektą.
Įvedant N-cholinolio mimetikus po oda ir į raumenis kvėpavimo centrui tonizuoti, būtina naudoti 10-20 kartų didesnes dozes nei infuzija į veną. Šiuo atveju citizinas ir lobelinas, kaip tretiniai aminai, prasiskverbia į centrinę nervų sistemą ir, veikdami H-cholinerginius smegenų receptorius, sukelia vėmimą, toninius-kloninius traukulius, bradikardiją ir širdies sustojimą.
Pažymėtina, kad esant kvėpavimo sutrikimams dirbtinė ventiliacija visada yra patikimesnė ir efektyvesnė už bet kokias kvėpavimo analeptikus. Pastarojo griebiamasi tik tada, kai dirbtinis kvėpavimas neįmanomas.
N-cholinomimetikai yra kontraindikuotini esant arterinei hipertenzijai, aterosklerozei, kraujavimui iš didelių kraujagyslių ir plaučių edemai.
Cytizinas, lobelinas ir ANABAZINE buvo naudojami kaip vaistai, padedantys mesti rūkyti. Vartojant tabletes TABEX (citizinas), LOBESIL (lobeline), klijuojant burnos ertmę plėveles su citizinu ir anabazinu bei vartojant kramtomąją gumą GAMIBAZINE (anabazinas), sumažėja potraukis nikotinui ir sušvelninami skausmingi reiškiniai, susiję su metimu rūkyti. Šių vaistų veikimas yra susijęs su centrinių H-cholinerginių receptorių stimuliavimu (stiprus vaistas pakeičiamas silpnesniu). Tokios terapijos sėkmė įmanoma tvirtai nusprendus mesti rūkyti.
Tabletes su lobelinu, citizinu ir anabazinu vartoti draudžiama sergant pepsine opa ir organinėmis širdies ir kraujagyslių sistemos patologijomis. Perdozavus vaistų, atsiranda silpnumas, dirglumas, galvos svaigimas, tachikardija, arterinė hipertenzija, išsiplėtę vyzdžiai, pykinimas, vėmimas.
VAISTAI, DIDINANČIŲ ACETYLCHOLINO IŠSKYRIMĄ
CISAPRIDAS(COORDINAX, PERISTIL), stimuliuojantys lygiuosius virškinamojo trakto raumenis; veikia kaip prokinetikas. Tai presinapsinių 5HT 4 serotonino receptorių agonistas, kurie palengvina acetilcholino išsiskyrimą, todėl padidina acetilcholino išsiskyrimą iš mezenterinio rezginio postganglioninių parasimpatinių skaidulų galūnių. Cisapridas tonizuoja apatinį stemplės sfinkterį, apsaugo nuo skrandžio turinio refliukso į stemplę, pagreitina skrandžio, plonųjų ir storųjų žarnų peristaltiką.
Cisapridas skiriamas gerti tabletėmis ir suspensijomis nuo refliuksinio ezofagito, skrandžio parezės ir lėtinio vidurių užkietėjimo. Pediatrijoje šis vaistas skirtas nuolatiniam kūdikių regurgitacijai ir vėmimui. Cisaprido šalutinis poveikis yra pilvo skausmas, viduriavimas, galvos skausmas, galvos svaigimas, alerginės reakcijos, retais atvejais atsiranda ekstrapiramidinių sutrikimų ir aritmija. Cisaprido draudžiama vartoti esant kraujavimui iš virškinamojo trakto, jo perforacijai, įtarus obstrukcinę žarnyno nepraeinamumą, skausmus, alergiją. Gydymo cisapridu metu žindymas nutraukiamas. Atsargiai vaistas skiriamas pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, kurių kraujyje yra sumažėjusi kalio ir magnio koncentracija, taip pat senyviems pacientams.
100 RUR premija už pirmąjį užsakymą
Pasirinkite darbo pobūdį Diplominis darbas Kursinis darbas Santrauka Magistro baigiamasis darbas Praktikos ataskaita Straipsnis Pranešimas Apžvalga Testinis darbas Monografija Problemų sprendimas Verslo planas Atsakymai į klausimus Kūrybinis darbas Esė Piešimas Esė Vertimas Pristatymai Rašymas Kita Teksto išskirtinumo didinimas Magistro darbas Laboratorinis darbas Pagalba internetu
Sužinok kainą
M-cholinerginių receptorių lokalizacija:
· Centrinė nervų sistema: žievėje – difuziškai, požievėje – židiniškai;
Parasimpatinių nervų postganglioninės galūnės;
· ląstelės, gaunančios simpatinę inervaciją prakaito liaukose, griaučių raumenų kraujagyslėse ir dubens organuose;
· širdyje (išimtis – kai stimuliuojamas M2 – slopinimas, kai blokuojamas – tachikardija).
Šiuo metu yra nustatyti keli M-cholinerginių receptorių potipiai. M1 receptoriai yra lokalizuoti plonojoje žarnoje, M2 ir M3 – prieširdžiuose. Nustatyta, kad centrinėje nervų sistemoje yra M1 ir M2 receptorių.
H-cholinerginių receptorių lokalizacija:
· Centrinė nervų sistema (tolygiai neurohipofizėje);
· simpatiniai ir parasimpatiniai ganglijai;
· miego arterijos glomerulų;
· chromafininis audinys;
· nervų ir raumenų jungtys.
Be to, yra presinaptinių M- ir N-cholinerginių receptorių, kurie reguliuoja siųstuvo išsiskyrimą.
Panagrinėkime cholinerginių nervinių impulsų perdavimo mechanizmus.
· Nervinis impulsas, pereinantis į presinapsinę skaidulą, sukelia presinapsinės membranos depoliarizaciją, dėl kurios padidėja jos pralaidumas kalcio jonams.
· Ca++ patenka į presinapsinį terminalą ir aktyvuoja ACh išsiskyrimo į sinapsinį plyšį mechanizmus.
· Išsiskyręs ACh sąveikauja su receptoriais, esančiais ant postsinapsinės membranos, todėl atsidaro su receptoriais susieti jonų kanalai natriui, kaliui, kalciui ir chlorui. Kai membrana tampa pralaidi Na, Ca ir K, atsiranda sužadinimo postsinapsinis potencialas, o ten, kur atsidaro K ir Cl kanalai, atsiranda slopinamasis postsinapsinis potencialas. Taigi vykdomosios institucijos funkcija gali būti sustiprinta arba sumažinta
· ACh sunaikina fermentas cholinesterazė ir susidaro cholinas ir acto rūgštis, kurie absorbuojami į presinapsinę membraną ir naudojami ACh sintezei.
· Dėl natrio/kalio ATPazės darbo vyksta membranos repoliarizacija.
|
Tikslinis organas, jo funkcijos |
Parasimpatinis ANS padalijimas |
Simpatinis ANS skyrius |
|
Susitraukimų dažnis Susitraukimų stiprumas Laidumas |
Mažėja Sumažėja Lėtėja |
Didėja Didėja Pagerina |
|
Širdis, smegenys, plaučiai Skeleto raumenys Oda ir poodiniai riebalai Pilvo organai |
Plečia Plečia Neįnervuotas Neįnervuotas |
Smailėjantis Smailėjantis Smailėjantis Smailėjantis |
|
Lygus raumenų tonusas Liaukų sekrecija |
Didėja Didėja |
Mažėja Mažėja |
|
Peristaltika Sfinkterio tonas Skrandžio liaukų sekrecija |
Didėja Mažėja Padidėja (druskos rūgštis) |
Mažėja Didėja Padidėja (gleivės) |
|
Tulžies takų |
Yra mažinami |
Atsipalaiduok |
|
Šlapimo pūslė Sfinkteris |
Sumažintas Atpalaiduojantis |
Atpalaiduojantis Sumažintas |
|
Seilių liaukos |
Padidėjusi sekrecija (plonos seilės) |
Padidėjusi sekrecija (sustorėjusios seilės) |
|
Prakaito liaukos |
Neįnervuotas |
Padidėjusi sekrecija |
|
Lytinių organų |
Ejakuliacija |
Vaistų, veikiančių cholinergines struktūras, klasifikacija.
1. M ir N-cholinomimetikai:
Tiesioginis veikimas - acetilcholino chloridas, karbacholinas;
Netiesioginis poveikis - anticholinesterazės vaistai:
a) grįžtamasis veikimas – prozerinas, fizostigmino salicilatas, galantamino hidrobromidas ir kt.;
c) negrįžtamas veiksmas – armin.
2. M-cholinomimetikai - pilokarpino hidrochloridas, aceklidinas.
3. M-anticholinerginiai vaistai:
Neselektyvus - atropino sulfatas, belladonna preparatai, platifilino hidrotartratas, metacinas, skopolamino hidrobromidas;
Selektyvus – ipratropio bromidas (Atrovent), pirenzepinas (gastrocepinas).
4. N-cholinomimetikai – citonas, lobelino hidrochloridas.
5. N-anticholinerginiai vaistai:
Ganglioblokatoriai:
a) ketvirtinis - benzoheksonis, pentaminas, higronium, arfonadas;
b) nekvarterinis – pirilenas.
Periferiniai raumenų relaksantai:
a) depoliarizuojantis - ditilinas;
b) antidepoliarizuojantis – tubokurarino chloridas.
6. M ir N-anticholinerginiai vaistai - ciklodolas, aprfenas, arpenalis.
7. Centriniai M-anticholinerginiai blokatoriai – amizilas.
Cholinerginės sinapsės yra lokalizuotos vidaus organuose, kurie gauna postganglionines parasimpatines skaidulas, autonominiuose gangliuose, antinksčių šerdyje, miego glomeruluose ir griaučių raumenyse. Sužadinimo perdavimas cholinerginėse sinapsėse vyksta acetilcholino pagalba.
Acetilcholinas sintezuojamas cholinerginių nervų galūnių citoplazmoje iš acetil-Co A ir cholino, dalyvaujant fermentui cholino acetiltransferazei (cholino acetilazei), ir nusėda sinaptinėse pūslelėse (pūslelėse). Nervinių impulsų įtakoje acetilcholinas išsiskiria iš pūslelių į sinapsinį plyšį. Tai atsitinka taip. Impulsas, pasiekiantis presinapsinę membraną, sukelia jos depoliarizaciją, dėl kurios atsiveria nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai, per kuriuos kalcio jonai prasiskverbia į nervo galą. Nervinio galūnėlio citoplazmoje didėja Ca 2+ koncentracija, kuri skatina pūslelių membranos susiliejimą su presinaptine membrana ir pūslelių egzocitozę (8.1 pav.). Botulino toksinas blokuoja pūslelių ir presinapsinių membranų susiliejimo procesą, taigi ir pūslelių egzocitozę bei acetilcholino išsiskyrimą. Acetilcholino išsiskyrimą taip pat blokuoja medžiagos, mažinančios Ca 2+ patekimą į nervų galūnių citoplazmą, pavyzdžiui, aminoglikozidų grupės antibiotikai.
Išsiskyręs į sinapsinį plyšį, acetilcholinas stimuliuoja cholinerginius receptorius, esančius tiek postsinapsinėje, tiek presinapsinėje cholinerginių sinapsių membranose.
Sinaptiniame plyšyje acetilcholiną labai greitai hidrolizuoja fermentas acetilcholinesterazė, kad susidarytų cholinas ir acto rūgštis. Choliną sugauna nervų galūnės (atsižvelgiant į atvirkštinį neuronų įsisavinimą) ir vėl įtraukiamas į acetilcholino sintezę. Kraujo plazmoje, kepenyse ir kituose organuose yra fermentas – butirilcholinesterazė (pseudocholinesterazė, netikra cholinesterazė), kuri taip pat gali inaktyvuoti acetilcholiną.
Sužadinimo perdavimą cholinerginėse sinapsėse gali paveikti medžiagos, kurios veikia šiuos procesus: acetilcholino sintezę ir jo nusėdimą pūslelėse; acetilcholino išsiskyrimas; acetilcholino sąveika su cholinerginiais receptoriais; acetilcholino hidrolizė sinapsiniame plyšyje; apverčia neuronų cholino pasisavinimą presinapsiniais terminalais. Acetilcholino nusėdimą pūslelėse mažina vesamikolis, kuris blokuoja acetilcholino transportavimą iš citoplazmos į pūsleles. Acetilcholino išsiskyrimą į sinapsinį plyšį skatina 4-aminopiridinas (pimadinas). Botulino toksinas (Botox) blokuoja acetilcholino išsiskyrimą. Neuroninį cholino reabsorbciją slopina hemicholinas, naudojamas eksperimentiniuose tyrimuose.
Medicinos praktikoje daugiausia naudojamos medžiagos, kurios tiesiogiai sąveikauja su cholinerginiais receptoriais: cholinomimetikai (medžiagos, kurios stimuliuoja cholinerginius receptorius) arba cholinerginiai blokatoriai (medžiagos, kurios blokuoja cholinerginius receptorius ir taip neleidžia jiems veikti acetilcholino). Naudojamos acetilcholino hidrolizę slopinančios medžiagos – acetilcholinesterazės inhibitoriai (anticholinesterazės vaistai).
HOLINERGINĖS SINAPSES STmuliuojantys vaistai
Šiai grupei priklauso cholinomimetikai – medžiagos, kurios, kaip ir acetilcholinas, tiesiogiai stimuliuoja cholinerginius receptorius, ir anticholinesterazės vaistai, kurie, slopindami acetilcholinesterazę, padidina acetilcholino koncentraciją sinapsiniame plyšyje ir taip sustiprina bei pailgina acetilcholino veikimą.
Cholinomimetikai
Skirtingų cholinerginių sinapsių cholinerginiai receptoriai turi nevienodą jautrumą toms pačioms medžiagoms. Cholinerginiai receptoriai, lokalizuoti efektorinių organų ląstelių postsinapsinėje membranoje postganglioninių parasimpatinių skaidulų galuose, pasižymi padidėjusiu jautrumu muskarinui (alkaloidui, išskirtam iš kai kurių rūšių musmirės). Tokie receptoriai vadinami muskarinerginiais receptoriais arba M-cholinerginiais receptoriais.
Cholinerginiai receptoriai, esantys simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronų postsinapsinėje membranoje, antinksčių šerdies chromafininėse ląstelėse, miego glomeruluose (kurie yra bendrųjų miego arterijų dalijimosi vietoje) ir galinėje skeleto plokštelėje. raumenys, yra jautriausi nikotinui, todėl vadinami nikotinui jautriais receptoriais arba N-cholinerginiais receptoriais. Šie receptoriai skirstomi į N-cholinerginius neuronų tipo (N n) ir N-cholinerginius raumenų tipo (N m) receptorius, kurie skiriasi lokalizacija (žr. 8.1 lentelę) ir jautrumu farmakologinėms medžiagoms.
Medžiagos, kurios selektyviai blokuoja ganglijų, antinksčių šerdies ir miego glomerulų H n -cholinerginius receptorius, vadinamos ganglionų blokatoriais, o medžiagos, kurios daugiausia blokuoja griaučių raumenų H n -cholinerginius receptorius, vadinamos į curare panašiais vaistais.
Tarp cholinomimetikų yra medžiagų, kurios daugiausia stimuliuoja M-cholinerginius receptorius (M-cholinomimetikai), N-cholinerginius receptorius (H-cholinomimetikai) arba abu cholinerginių receptorių potipius vienu metu (M-, N-cholinomimetikai).
Cholinomimetikų klasifikacija
M-cholinomimetikai: muskarinas, pilokarpinas, aceklidinas.
N-cholinomimetikai: nikotinas, citonas, lobelija.
M,N-cholinomimetikai: acetilcholinas, karbacholinas.
M-cholinomimetikai
M-cholinomimetikai stimuliuoja M-cholinerginius receptorius, esančius efektorinių organų ir audinių, gaunančių parasimpatinę inervaciją, ląstelių membranoje. M-cholinerginiai receptoriai skirstomi į keletą potipių, kurių jautrumas skirtingoms farmakologinėms medžiagoms yra nevienodas. Buvo atrasti 5 M-cholinerginių receptorių potipiai (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Labiausiai ištirti M, -, M 2 - ir M 3 - cholinerginiai receptoriai (žr. 8.1 lentelę). Visi M-cholinerginiai receptoriai priklauso membraniniams receptoriams, kurie sąveikauja su G-baltymais, o per juos su tam tikrais fermentais ar jonų kanalais (žr. skyrių „Farmakodinamika“). Taigi, M 2 -cholinerginiai širdies membranų receptoriai.
8.1 lentelė. Cholinerginių receptorių potipiai ir jų stimuliavimo sukeltas poveikis
M-cholinerginiai receptoriai
| m, | CNS Į enterochromafiną panašios skrandžio ląstelės | Histamino išsiskyrimas, kuris skatina druskos rūgšties sekreciją skrandžio parietalinėse ląstelėse |
| m 2 | Širdis Presinapsinė postganglioninių parasimpatinių skaidulų galūnių membrana | Sumažėjęs širdies susitraukimų dažnis. Atrioventrikulinio laidumo slopinimas. Sumažėjęs prieširdžių susitraukimas Sumažėjęs acetilcholino išsiskyrimas |
| m 3 (inervuotas) | Žiedinis rainelės raumuo Ciliarinis (ciliarinis) akies raumuo Lygieji bronchų, skrandžio, žarnyno, tulžies pūslės ir tulžies latakų, šlapimo pūslės, gimdos raumenys Egzokrininės liaukos (bronchų liaukos, skrandžio, žarnyno, seilių, ašarų, ryklių ir nosies liaukos prakaito liaukos) | Susitraukimas, vyzdžių susiaurėjimas Susitraukimas, akomodacijos spazmas (akis nustatyta į artimiausią regėjimo tašką) Padidėjęs tonusas (išskyrus sfinkterius) ir padidėjęs skrandžio, žarnyno ir šlapimo pūslės judrumas. Padidėjusi sekrecija |
| m 3 (neinervuotas) | Kraujagyslių endotelio ląstelės | Endotelio atpalaiduojančio faktoriaus (N0) išsiskyrimas, kuris sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą |
H-cholinerginiai receptoriai
miocitai sąveikauja su Gj baltymais, kurie slopina adenilatciklazę. Kai jie stimuliuojami ląstelėse, sumažėja cAMP sintezė ir dėl to nuo cAMP priklausomos proteinkinazės, kuri fosforilina baltymus, aktyvumas. Kardiomiocituose sutrinka kalcio kanalų fosforilinimas – dėl to į sinoatrialinio mazgo ląsteles 4 veikimo potencialo fazėje patenka mažiau Ca 2+. Dėl to sumažėja sinoatrialinio mazgo automatiškumas ir atitinkamai
į širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą. Mažėja ir kiti širdies veiklos rodikliai (žr. 8.1 lentelę).
Lygiųjų raumenų ląstelių ir egzokrininių liaukų ląstelių M 3 -cholinerginiai receptoriai sąveikauja su Gq baltymais, kurie aktyvina fosfolipazę C. Dalyvaujant šiam fermentui iš ląstelių membranų fosfolipidų susidaro inozitolio 1,4,5-trifosfatas (1P 3). , kuris skatina Ca 2+ išsiskyrimą iš sarkoplazminio tinklo (intracelulinio kalcio depo). Dėl to, stimuliuojant M 3 -cholinerginius receptorius, ląstelių citoplazmoje padidėja Ca 2+ koncentracija, dėl to pakyla vidaus organų lygiųjų raumenų tonusas ir padidėja egzokrininių liaukų sekrecija. Be to, kraujagyslių endotelio ląstelių membranoje yra neįnervuoti (ekstranaptiniai) M3-cholinerginiai receptoriai. Jas stimuliuojant, padidėja endotelio atpalaiduojančio faktoriaus (NO) išsiskyrimas iš endotelio ląstelių, o tai sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą. Dėl to sumažėja kraujagyslių tonusas ir sumažėja kraujospūdis.
M-cholinerginiai receptoriai yra susieti su Gq baltymais. Į enterochromafiną panašių skrandžio ląstelių M,-cholinerginių receptorių stimuliavimas padidina citoplazminio Ca 2+ koncentraciją ir padidina šių ląstelių histamino sekreciją. Savo ruožtu histaminas, veikdamas skrandžio parietalines ląsteles, skatina druskos rūgšties sekreciją. M-cholinerginių receptorių potipiai ir jų stimuliavimo sukeliami poveikiai pateikti lentelėje. 8.1.
M-cholinomimetikų prototipas yra muskarino alkaloidas, randamas musmirės grybuose. Muskarinas sukelia poveikį, susijusį su visų lentelėje nurodytų M-cholinerginių receptorių potipių stimuliavimu. 8.1. Muskarinas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai. Muskarinas nenaudojamas kaip vaistas. Apsinuodijus muskarino turinčiais musmirės grybais, pasireiškia toksinis jo poveikis, susijęs su M-cholinerginių receptorių stimuliavimu. Tokiu atveju atsiranda vyzdžių susiaurėjimas, akomodacijos spazmai, gausus seilėtekis ir prakaitavimas, padidėjęs bronchų tonusas ir bronchų liaukų sekrecija (pasireiškia uždusimo jausmu), bradikardija ir sumažėjęs kraujospūdis, mėšlungis pilve, pastebimas viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Apsinuodijus musmirė, išplaunamas skrandis, duodama druskos vidurius laisvinančių vaistų. Muskarino poveikiui pašalinti naudojamas M-anticholinerginis blokatorius atropinas.
Pilokarpinas yra alkaloidas iš Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi krūmo lapų, kilęs iš Pietų Amerikos. Pilokarpinas, naudojamas medicinos praktikoje, gaunamas sintetiniu būdu. Pilokarpinas turi tiesioginį stimuliuojantį poveikį M-cholinerginiams receptoriams ir sukelia visą šios grupės vaistams būdingą poveikį (žr. 8.1 lentelę). Pilokarpinas ypač stipriai didina liaukų sekreciją, todėl kartais skiriamas per burną sergant kserostomija (burnos gleivinės išsausėjimu). Tačiau kadangi pilokarpinas turi gana didelį toksiškumą, jis daugiausia naudojamas lokaliai kaip oftalmologinės dozavimo formos, siekiant sumažinti akispūdį.
Akispūdžio dydis daugiausia priklauso nuo dviejų procesų: akies skysčio (akies vandeninio humoro), kurį gamina ciliarinis kūnas ir teka daugiausia per priekinės akies kameros kampo drenažo sistemą, susidarymo ir nutekėjimo. (tarp rainelės ir ragenos). Ši drenažo sistema apima trabekulinį tinklelį (pektininį raištį) ir sklerinį veninį sinusą (Schlemmo kanalą). Per plyšius primenančius tarpus tarp trabekulinio tinklo trabekulių (fontano erdvių) skystis filtruojamas į Šlemmo kanalą, o iš ten kolektoriaus kraujagyslėmis teka į paviršines skleros venas (8.2 pav.).
Akispūdį galima sumažinti sumažinus akies skysčio gamybą ir (arba) padidinus jo nutekėjimą. Akispūdžio skysčio nutekėjimas labai priklauso nuo vyzdžio dydžio, kurį reguliuoja du rainelės raumenys: žiedinis raumuo (m. sphincter pupillae) ir stipininis raumuo (m. dilatator pupillae). Žiedinį vyzdžio raumenį inervuoja parasimpatinės skaidulos (n. oculomotorius), o stipininis raumuo – simpatinės skaidulos (n. sympaticus). Susitraukus žiediniam raumeniui vyzdys susiaurėja, o susitraukus stipininiam raumeniui vyzdys išsiplečia.
Pilokarpinas, kaip ir visi M-cholinomimetikai, sukelia rainelės žiedinio raumens susitraukimą ir vyzdžių susiaurėjimą (miozę). Tuo pačiu plonėja rainelė, kuri padeda atverti priekinės akies kameros kampą ir akies skysčio nutekėjimą per fontano erdves į Schlemmo kanalą. Dėl to sumažėja akispūdis.
Pilokarpino gebėjimas mažinti akispūdį naudojamas gydant glaukomą – ligą, kuriai būdingas nuolatinis arba periodiškas akispūdžio padidėjimas, dėl kurio gali atsirasti regos nervo atrofija ir regėjimo praradimas. Glaukoma gali būti atviro kampo arba uždaro kampo. Atvirojo kampo glaukomos forma yra susijusi su priekinės akies kameros kampo drenažo sistemos pažeidimu, per kurį vyksta akies skysčio nutekėjimas; pats kampas atviras. Kampo uždarymo forma išsivysto, kai sutrinka prieiga prie priekinės akies kameros kampo, dažniausiai kai ją iš dalies arba visiškai dengia rainelės šaknis. Tokiu atveju akispūdis gali padidėti iki 60-80 mm Hg. (normalus akispūdis svyruoja nuo 16 iki 26 mm Hg).
Dėl gebėjimo sutraukti vyzdžius (miozinis poveikis) pilokarpinas yra labai veiksmingas gydant uždaro kampo glaukomą ir šiuo atveju vartojamas pirmiausia (tai pasirenkamas vaistas). Pilokarpinas taip pat skiriamas esant atviro kampo glaukomai. Pilokarpinas naudojamas 1-2% vandeninių tirpalų (veikimo trukmė - 4-8 val.), tirpalų, į kuriuos pridėta polimerų junginių, kurie turi ilgalaikį poveikį (8-12 val.), tepalų ir specialių akių plėvelių pavidalu. polimerinė medžiaga (akių plėvelės su pilokarpinu dedamos apatiniam vokui 1-2 kartus per dieną).
Pilokarpinas sukelia ciliarinio raumens susitraukimą, dėl kurio atsipalaiduoja zoninis raištis, kuris ištempia lęšį. Padidėja lęšiuko kreivumas, jis įgauna labiau išgaubtą formą. Didėjant lęšiuko kreivumui, didėja jo lūžio galia – akis nusistato į artimą matymo tašką (greta esantys objektai geriau matomi). Šis reiškinys, vadinamas akomodacijos spazmu, yra šalutinis pilokarpino poveikis. Įlašintas į junginės maišelį, pilokarpinas praktiškai nėra absorbuojamas į kraują ir neturi pastebimo rezorbcinio poveikio.
Aceklidinas yra sintetinis junginys, tiesiogiai stimuliuojantis M-cholinerginius receptorius ir sukeliantis visus su šių receptorių stimuliavimu susijusius padarinius (žr. 8.1 lentelę).
Aceklidinas gali būti naudojamas lokaliai (įdėtas į junginės maišelį), siekiant sumažinti akispūdį glaukomos atveju. Po vienkartinio instaliavimo akispūdis mažėja iki 6 valandų. Tačiau aceklidino tirpalai turi vietinį dirginantį poveikį ir gali sudirginti junginę.
Dėl mažesnio toksiškumo, palyginti su pilokarpinu, aceklidinas naudojamas žarnyno ir šlapimo pūslės atonijos rezorbciniam poveikiui. Šalutinis poveikis: seilėtekis, viduriavimas, lygiųjų raumenų spazmai. Dėl to, kad aceklidinas didina bronchų lygiųjų raumenų tonusą, jis yra kontraindikuotinas sergant bronchine astma.
Perdozavus M-cholinomimetikų, naudojami jų antagonistai - M-cholinoblokatoriai (atropiną ir atropiną primenantys vaistai).
N-cholinomimetikai
Šiai grupei priklauso alkaloidai nikotinas, lobelija, citizinas, kurie pirmiausia veikia neuronų tipo H-cholinerginius receptorius, lokalizuotus simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronuose, antinksčių šerdies chromafino ląstelėse, miego glomeruluose ir centrinėje nervų sistemoje. Šios medžiagos žymiai didesnėmis dozėmis veikia griaučių raumenų H-cholinerginius receptorius.
N-cholinerginiai receptoriai yra membraniniai receptoriai, tiesiogiai susiję su jonų kanalais. Struktūriškai jie yra glikoproteinai ir susideda iš kelių subvienetų. Taigi, neuromuskulinių sinapsių H-cholinerginis receptorius apima 5 baltymo subvienetus (a, a, (3, y, 6), kurie supa jonų (natrio) kanalą. Kai dvi acetilcholino molekulės jungiasi prie α-subvienetų, Na + Na + jonai patenka į ląstelę, dėl ko depoliarizuojasi griaučių raumenų galinės plokštelės postsinapsinė membrana ir susitraukia raumenys.
Nikotinas yra alkaloidas, randamas tabako lapuose (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Iš esmės nikotinas į žmogaus organizmą patenka rūkant tabaką, surūkant vieną cigaretę maždaug 3 mg (mirtina nikotino dozė yra 60 mg). Greitai susigeria iš kvėpavimo takų gleivinių (gerai prasiskverbia ir per nepažeistą odą).
Nikotinas stimuliuoja simpatinių ir parasimpatinių ganglijų H-cholinerginius receptorius, antinksčių šerdies chromafinines ląsteles (padidina adrenalino ir norepinefrino išsiskyrimą) ir miego glomerulus (stimuliuoja kvėpavimo ir vazomotorinius centrus). Simpatinių ganglijų, antinksčių šerdies ir miego glomerulų stimuliavimas sukelia būdingiausią nikotino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai: padažnėja širdies susitraukimų dažnis, susitraukia vazokonstrikcija ir padidėja kraujospūdis. Parazimpatinių ganglijų stimuliavimas padidina žarnyno tonusą ir motoriką bei padidina egzokrininių liaukų sekreciją (didelės nikotino dozės slopina šiuos procesus). H-cholinerginių receptorių stimuliavimas parasimpatiniuose ganglijose taip pat yra bradikardijos priežastis, kurią galima pastebėti nikotino veikimo pradžioje.
Kadangi nikotinas yra labai lipofiliškas (tai tretinis aminas), jis greitai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą į smegenų audinį. Centrinėje nervų sistemoje nikotinas sukelia dopamino, kai kurių kitų biogeninių, išsiskyrimą
aminų ir stimuliuojančių aminorūgščių, kurios yra susijusios su subjektyviais maloniais pojūčiais, atsirandančiais rūkantiems. Mažomis dozėmis nikotinas stimuliuoja kvėpavimo centrą, o didelėmis dozėmis sukelia depresiją, sukeliančią kvėpavimo sustojimą (kvėpavimo centro paralyžių). Didelėmis dozėmis nikotinas sukelia drebulį ir traukulius. Veikdamas vėmimo centro trigerinę zoną, nikotinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą.
Nikotinas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria per inkstus nepakitęs ir metabolitų pavidalu. Taigi jis greitai pasišalina iš organizmo (t ]/2 - 1,5-2 val.). Greitai išsivysto tolerancija (priklausomybė) nikotino poveikiui.
Ūminis apsinuodijimas nikotinu gali pasireikšti, kai nikotino tirpalai patenka ant odos ar gleivinių. Tokiu atveju stebimas padidėjęs seilėtekis, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bradikardija, o vėliau tachikardija, padidėjęs kraujospūdis, pirmiausia dusulys, o vėliau kvėpavimo slopinimas, galimi traukuliai. Mirtis įvyksta dėl kvėpavimo centro paralyžiaus. Pagrindinė pagalbos priemonė yra dirbtinis kvėpavimas.
Rūkant tabaką galimas lėtinis apsinuodijimas nikotinu, taip pat kitomis toksinėmis medžiagomis, kurios yra tabako dūmuose ir gali turėti dirginantį bei kancerogeninį poveikį. Daugumai rūkančiųjų būdingos uždegiminės kvėpavimo takų ligos, pavyzdžiui, lėtinis bronchitas; Plaučių vėžys yra dažnesnis. Padidėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika.
Nuo nikotino išsivysto psichinė priklausomybė, todėl nustojus rūkyti rūkaliams pasireiškia abstinencijos sindromas, susijęs su skausmingų pojūčių atsiradimu ir darbingumo sumažėjimu. Norint sumažinti abstinencijos simptomus, metimo rūkyti laikotarpiu rekomenduojama naudoti kramtomąją gumą, kurioje yra nikotino (2 arba 4 mg) arba transderminę terapinę sistemą (specialų odos pleistrą, kuris tolygiai atpalaiduoja nedidelius nikotino kiekius per 24 valandas).
Medicinos praktikoje kartais naudojami N-cholinomimetikai lobelija ir citizinas.
Lobelija – augalo Lobelia inflata alkaloidas yra tretinis aminas. Stimuliuodamas miego arterijos glomerulų H-cholinerginius receptorius, lobelija refleksiškai sužadina kvėpavimo ir vazomotorinius centrus.
Cytizinas yra alkaloidas, randamas šluotų (Cytisus laburnum) ir termopsio (Thermopsis lanceolata) augaluose, jo struktūra yra antrinis aminas. Veiksmas panašus į lobeliną, tačiau šiek tiek stipriau stimuliuoja kvėpavimo centrą.
Cytizinas ir lobelija yra tablečių „Tabex“ ir „Lobesil“ sudėtyje, kurios yra skirtos palengvinti mesti rūkyti. Kvėpavimui refleksiniam stimuliavimui kartais į veną leidžiami vaistai cititon (0,15 % citizino tirpalas) ir lobelino tirpalas. Tačiau šie vaistai yra veiksmingi tik tuo atveju, jei išsaugomas kvėpavimo centro refleksinis jaudrumas. Todėl jie nenaudojami apsinuodijus kvėpavimo centro jaudrumą mažinančiomis medžiagomis (migdomaisiais, narkotiniais analgetikais).
M, N-cholinomimetikai
Acetilcholinas yra visų cholinerginių sinapsių tarpininkas ir stimuliuoja tiek M-, tiek N-cholinerginius receptorius. Acetilcholinas gaminamas liofilizuoto acetilcholino chlorido preparato pavidalu. Įvedant acetilcho-
Lina patenka į organizmą, vyrauja jos poveikis, susijęs su M-cholinerginių receptorių stimuliavimu: bradikardija, kraujagyslių išsiplėtimas ir kraujospūdžio sumažėjimas, padidėjęs tonusas ir virškinimo trakto peristaltika, padidėjęs bronchų, tulžies ir šlapimo pūslės, gimdos lygiųjų raumenų tonusas. , padidėjusi bronchų ir virškinimo liaukų sekrecija. Acetilcholino stimuliuojantis poveikis periferiniams N-cholinerginiams receptoriams (panašus į nikotiną) pasireiškia blokuojant M-cholinerginius receptorius (pavyzdžiui, atropinu). Dėl to atropino fone acetilcholinas sukelia tachikardiją, vazokonstrikciją ir dėl to kraujospūdžio padidėjimą. Taip atsitinka dėl simpatinių ganglijų stimuliavimo, padidėjusio adrenalino išsiskyrimo iš antinksčių šerdies chromafininių ląstelių ir miego glomerulų stimuliacijos.
Labai didelėmis dozėmis acetilcholinas gali sukelti nuolatinę postsinapsinės membranos depoliarizaciją ir blokuoti sužadinimo perdavimą cholinerginėse sinapsėse.
Pagal savo cheminę struktūrą acetilcholinas yra ketvirtinis amonio junginys, todėl prastai prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai.
Organizme acetilcholiną greitai sunaikina acetilcholinesterazė, todėl turi trumpalaikį poveikį (kelias minutes). Dėl šios priežasties acetilcholinas beveik niekada nenaudojamas kaip vaistas. Acetilcholinas daugiausia naudojamas eksperimentams.
Karbacholis (karbacholinas) yra acetilcholino analogas, tačiau skirtingai
jo praktiškai nesunaikina acetilcholinesterazė, todėl veikia efektyviau
ilgiau (1-1,5 val.). Sukelia tą patį farmakologinį
kai kurie efektai. Kartais naudojamas karbacholio tirpalas akių lašų pavidalu
glaukoma.
M 1,2,3 – cholinerginiai receptoriai (postsinapsiniai)
· Lygūs žarnyno, šlapimo pūslės, šlapimtakio, tulžies latakų, gimdos, bronchų raumenys.
· Virškinimo, bronchų, ašarų, prakaito liaukos.
· Akies rainelės ir ciliariniai raumenys.
· Širdis.
H-cholinerginiai receptoriai (postsinapsiniai)
· Skeleto raumenys.
· Autonominiai simpatinės ir parasimpatinės nervų sistemos ganglijai, miego glomerulas, antinksčių šerdis.
Vaistų, veikiančių cholinoreaktyviųjų sistemų srityje, klasifikacija
aš. Cholinomimetikai– vaistai, stimuliuojantys M- ir N-cholinerginius receptorius, jautrūs tarpininkui acetilcholinui.
Cholinomimetikų klasifikacija:
Visi cholinomimetikai skirstomi į tiesiai Ir netiesioginis.
Tiesioginiai cholinomimetikai:
1. M-, N-cholinomimetikai: acetilcholinas, karbacholinas (praktiškai nenaudojami medicinoje).
2. M-cholimimetikai: pilokarpino hidrochloridas, aceklidinas.
3. N-cholinomimetikai: nikotinas, cititonas, lobelino hidrochloridas.
Netiesioginiai cholinomimetikai (anticholinesterazės agentai):
Preparatai: fizostigmino salicilatas, galantamino hidrobromidas, proserinas, arminas.
M-HM – sukelti vietinį (kai taikomas lokaliai) arba bendrą M-ChR stimuliacijos poveikį.
Pilokarpinas - jaborandi (Folia Pilocarpus Jaborandi) lapuose randamas alkaloidas. Gryna forma yra tiršta, medaus konsistencija, bespalvis, nelakus skystis, kartaus skonio, sunkiai tirpstantis vandenyje ir lengvai tirpstantis alkoholyje, eteryje ir chloroforme.
Veikimo mechanizmas atsiranda dėl periferinių M-ChR stimuliavimo, dėl kurio susitraukia rainelės ir ciliarinio raumens žiediniai raumenys, kartu susitraukia vyzdys ir atsidaro priekinės akies kameros kampas, pagerinantis intraokulinio skysčio nutekėjimas. Dėl to paprastai sumažėja akispūdis ir pagerėja trofiniai procesai akies audiniuose.
Aceklidinas- balti kristaliniai milteliai. Lengvai tirpsta vandenyje. Vandeniniai tirpalai (pH 4,5 - 5,5) sterilizuojami +1OO◦C temperatūroje 30 min. Tai tretinė bazė, leidžianti prasiskverbti per histohematinius barjerus, įskaitant kraujo ir smegenų barjerą.
Veikimo mechanizmas: turi tiesioginį stimuliuojantį poveikį M-ChR ir sukelia visus su šių receptorių stimuliavimu susijusius efektus. Poveikis akiai toks pat kaip ir pilokarpino (mažėja akispūdis, susiaurėja vyzdys – miozė, atsiranda akomodacijos spazmas, regėjimas suartėja).
N-HM – N-ChR sužadinančių agentų ypatybė yra katijoninio azoto (ketvirtinio, antrinio ar tretinio) ir elektrinio dipolio buvimas. Paprastai didžiausios dipolio momento vertės tiesiogiai koreliuoja su CM aktyvumu. Šiuo atveju dipolio orientacija yra optimali, jei ji panaši į santykinę karbonilo anglies ir azoto atomo padėtį ACh molekulėje. Tipiškas ganglioninis vaistas, kuris mažomis dozėmis stimuliuoja H-ChR, yra nikotinas. Didelės nikotino dozės slopina H-ChRs. Nikotinas nenaudojamas praktinėje medicinoje, jis naudojamas kaip standartas tiriant naujus junginius, kurie aktyvina H-ChR.
Nikotinas– iš tabako lapuose esančių skystų alkaloidų, kurie nedelsiant veikia centrinę nervų sistemą (per 7 sekundes nuo įkvėpimo). Nikotinas turi dviejų fazių poveikį ganglijų ir centrinės nervų sistemos H-ChR, pirmiausia stimuliuodamas (dėl tiesioginio cholinomimetinio poveikio), o didėjant dozėms jas paralyžiuodamas (dėl antagonizmo su ACh). Mažomis dozėmis nikotinas sukelia nuolatinės srovės sužadinimą, todėl padažnėja ir gilėja kvėpavimas, stimuliuoja antinksčių liaukų išsiskyrimą adrenalinu, palengvina neuromuskulinį perdavimą, sužadina centrinę nervų sistemą, sumažina širdies susitraukimų dažnį, padidina. mažina kraujospūdį ir skatina virškinimo trakto motoriką. Didelėmis dozėmis nikotino poveikis yra priešingas: gali sukelti pykinimą, vėmimą, traukulius, aritmijas, kolapsą.
Mirtis nuo apsinuodijimo nikotinu įvyksta dėl DC slopinimo. Pakartotinai vartojant nikotiną, greitai atsiranda priklausomybė ir priklausomybė, kurią sukelia presinapsinių H-ChR stimuliavimas ir dopamino išsiskyrimo centrinėje nervų sistemoje stimuliavimas.
Veikimo mechanizmas: atsiveria jonų kanalai, dėl ko į ląstelę difuzija vyksta Na + /Ca 2+, dėl ko atsiranda nervinių ar raumenų ląstelių depoliarizacija.
Dėl plačiai paplitusio tabako rūkymo, nikotinas yra aktualus tik toksikologiniu požiūriu, kuris naudojamas transderminiuose pleistre ir kramtomojoje gumoje, skirtoje mesti rūkyti ir gydyti priklausomybę nuo nikotino (Nicorette, Nicotinel). Šios priemonės padeda išvengti abstinencijos sindromo išsivystymo žmonėms, kurie meta rūkyti. Tuo pačiu metu nikotino koncentracija kraujyje didėja lėčiau nei rūkymo metu ir yra mažesnės vertės. Jis lengvai absorbuojamas iš gleivinių; pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 valandas. Organizme (daugiausia kepenyse) jis greitai virsta kotininu, kuris visą dieną lėtai išsiskiria su šlapimu.
Medicinos praktikoje H-ChR stimuliavimui naudojami lobelino ir citito preparatai (0,15 % citizino tirpalas). Jie stimuliuoja sinokarotidinių glomerulų H-ChR ir refleksiškai padidina kvėpavimo ir vazomotorinių centrų tonusą.
Lobelinas– augale esantis alkaloidas Lobelia inflata,šeima varpučiai (Campanulacea). Medicinos praktikoje naudojamas lobelino hidrochloridas (Lobelini hydrochloridum). Veiksmo mechanizmas: lobelinas yra medžiaga, turinti specifinį stimuliuojantį poveikį autonominės nervų sistemos ganglijoms ir miego arterijos glomerulams. Šis lobelino veiksmas lydimas kvėpavimo ir vazomotorinių centrų stimuliavimo. Jei kvėpavimas susilpnėja arba sustoja, atsiranda dėl laipsniško DC išeikvojimo, lobelino skyrimas nerekomenduojamas. Anksčiau buvo naudojamas refleksiniam kvėpavimo sustabdymui (daugiausia dėl anglies monoksido įkvėpimo ir asfiksijos ir kt.).
4 pav. Rūkymo pasekmės
„Cititon“.– reiškia medžiagas, turinčias „ganglioninį“ poveikį dėl stimuliuojančio poveikio kvėpavimui, ir yra laikomas kvėpavimo analeptiku. Šiuo tikslu jis gaminamas kaip paruoštas 0,15% vandeninis citizino tirpalas, vadinamas "Cititon". Pastaraisiais metais citizinas taip pat pradėtas naudoti kaip priemonė mesti rūkyti (vaistų Lobesil, Tabex ir Cypercuten TTS pavidalu).
Cititon turi stimuliuojantį poveikį autonominės nervų sistemos ganglijoms ir susijusioms formoms: antinksčių chromafininiam audiniui ir miego glomerulams.
Tiesioginių cholinomimetikų vartojimo indikacijos:
1. Glaukoma, stiklakūnio kraujavimas, regos nervo atrofija, centrinės tinklainės venų trombozė (aceklidinas, pilokarpinas).
2. Žarnų, šlapimo pūslės atonija, sumažėjęs gimdos tonusas ir jos subinvoliucija, kraujavimas po gimdymo (aceklidinas, proserinas).
3. Retai kolapso metu (padidėja adrenalino ir norepinefrino išsiskyrimas ir pakyla kraujospūdis) – tsititonas, lobelinas.
4. Apsinuodijimas anglies monoksidu, neslopinant kvėpavimo centro (lobeline, cititon) refleksinio jaudrumo.
5. Nikotino priklausomybė (Lobesil, Tabex).
Šalutiniai poveikiai:
1. Bradikardija.
2. Kraujospūdžio sumažėjimas.
3. Gausus prakaitavimas, seilėtekis.
4. Pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas.
6. Bronchų spazmas, regos sutrikimas.
Kontraindikacijos:
1. Bronchinė astma.
2. Krūtinės angina.
3. Miokardo pažeidimas.
4. Intraatrialinė ir atrioventrikulinė blokada.
5. Kraujavimas iš virškinimo trakto.
6. Peritonitas (prieš operaciją).
7. Epilepsija.
8. Nėštumas.
9. Sunki aterosklerozė.
10. Hipertenzija.
11. Plaučių edema.
Vaikų bruožai: M-CM retai naudojami pediatrijoje, o tai siejama su dideliu toksiškumu mažiems vaikams. Kūdikiams M-XM vartojamas virškinimo trakto refliuksui gydyti. N-CM naudojimas taip pat yra ribotas, nes jie gali slopinti DC ir sukelti trumpalaikį ar ilgalaikį kvėpavimo sustojimą. Pavojinga naujagimiams, gimusiems hipoksinėmis sąlygomis.
Apsinuodijimas M-cholinomimetikais ir musmirė
· Simptomai:
1. Seilėtekis ir prakaitavimas.
2. Dispepsiniai sutrikimai (pykinimas, vėmimas, viduriavimas).
3. Miozė, regėjimo sutrikimas.
4. Bradikardija.
5. Kraujospūdžio sumažėjimas.
· Gydymas:
Priešnuodžių skyrimas: atropino sulfatas po oda, 1 ml, kol vyzdys išsiplės (30-60 min.) ir bronchų spazmas išnyks. Skrandžio plovimas, jei reikia, simptominis gydymas.
Anticholinesterazė
Veiksmo mechanizmas: cholinesterazės slopinimas, taigi ir apsauga nuo išsiskyrusių ACh sunaikinimo ir inaktyvavimo, kurio poveikis tampa ilgesnis ir stipresnis. Priklausomai nuo to, kaip AChE jungiasi su cholinesterazės esterazės centru, jie skirstomi į grįžtamąjį (fizostigminas, galantaminas, proserinas) ir negrįžtamus veikimo tipus (arminas).
Naudojimo indikacijos:
1. Atviro kampo glaukomos forma.
2. Motorikos sutrikimai, susiję su ankstesniu meningitu ar encefalitu, poliomielitu.
3. Veido nervo paralyžius.
4. Nervų sistemos pažeidimai (atsistatymo laikotarpiu po meningito, encefalito).
5. Amiotrofinė šoninė sklerozė.
6. Žarnų ir šlapimo pūslės atonija.
7. Myasthenia gravis.
Šalutiniai poveikiai:
1. Iš virškinimo sistemos: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas.
2. Iš širdies ir kraujagyslių sistemos: sumažėjęs kraujospūdis, bradikardija.
3. Dermatologinės reakcijos: odos bėrimas.
4. Kita: padidėjusi bronchų liaukų sekrecija, seilėtekis, ašarojimas, prakaitavimas, dažnas šlapinimasis, neryškus matymas, traukuliai, raumenų fascikuliacijos, raumenų silpnumas.
Kontraindikacijos:
2. Bronchinė astma.
3. Kolapsas, širdies nepakankamumas.
4. Žarnų ir šlapimo pūslės hipermotilumas.
5. Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa, enteritas.
6. Epilepsija, Parkinsono liga
7. Normalus nėštumas, gimdymas ir persileidimo grėsmė.
Apsinuodijimas FOS
Simptomai panašūs į tuos, kurie stebimi apsinuodijus M-XM, tačiau yra skirtumų – padidėjęs kraujospūdis, miofibrilinis trūkčiojimas, traukuliai.
Gydymas: atropino sulfatas, cholinesterazės reaktyvatoriai (dipiroksimas, izonitrozinas).
II. Anticholinerginiai vaistai– medžiagos, blokuojančios acetilcholino sąveiką su cholinerginiais receptoriais, pašalina parasimpatinės nervų sistemos sužadinimo poveikį ir pradeda vyrauti simpatinė įtaka.
Anticholinerginių vaistų klasifikacija:
 |
1. Neselektyvūs M-anticholinerginiai vaistai
Blokuoja visus M-ChR, dėl to plečiasi vyzdys, sumažėjęs virškinamojo trakto lygiųjų raumenų, šlapimtakių, šlapimo pūslės, gimdos, bronchų tonusas; mažina egzokrininių liaukų (seilių, bronchų, virškinimo ir kitų) sekreciją; širdyje sukelia automatiškumo ir laidumo padidėjimą. Vaistai: atropinas, skopolaminas, homatropinas, metacinas, midriacilas.
2. Nesisteminiai M-anticholinerginiai vaistai
Aktyvesnis prieš bronchų M-ChR; Jis naudojamas įkvėpus ir praktiškai nepatenka į bendrą kraujotaką. Vaistai: atroventas (ipratropiumas), troventolis (truvenas), oksitromas.
3. Selektyvūs M-anticholinerginiai vaistai
Slopina druskos rūgšties susidarymą ir išsiskyrimą skrandyje. Vaistai: pirenzepinas (gastrocepinas, gastrinas).
M-CL vartojimo indikacijos:
1. Širdies blokada, aritmijos (atropinas).
2. Bronchinė astma (Atrovent).
3. Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa – malšina spazmą ir sekreciją (gastrozepinas).
4. Kepenų, inkstų, žarnyno kilmės diegliai (platifilinas, metacinas, atropinas).
5. Parkinsonizmas (skopolaminas).
6. Dugno apžiūra, akinių (skopolamino, atropino, midriacilo) parinkimas, diagnostika oftalmologijoje.
7. Iritas (rainelės uždegimas), iridociklitas (homatropinas, skopolaminas).
8. Premedikacija (metacinas, atropinas).
9. Oro liga („Aeron“).
10. Apsinuodijimas FOS
Vaikų bruožai: atropinas vaikams veikia ilgiau dėl fermentinių sistemų nebrandumo. Sergant bronchine astma, naudojimas yra ribotas, nes bronchų liaukos gamina tirštesnę sekreciją. Atropinas yra neveiksmingas vaikams, sergantiems pyloro spazmu, nes ankstyvoje vaikystėje pylorus susitraukimas priklauso ne nuo M-ChR, o nuo α-AR stimuliacijos. Negalima vartoti esant hipertermijai, nes sumažėja liaukų sekrecija. Vaikai pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius yra ypač jautrūs atropinui (kvėpavimo slopinimas nuo vieno lašo). Vaikams dėl to, kad jie yra simpatotoniniai, atropinu apsinuodijama nuo didesnės dozės nei suaugusiesiems.
Šalutiniai poveikiai:
1. Centrinės nervų sistemos sužadinimas.
2. Burnos džiūvimas.
3. Tachikardija.
4. Regėjimo sutrikimas.
5. Fotofobija.
6. Žarnyno atonija.
7. Galvos svaigimas.
Kontraindikacijos:
1. Glaukoma.
2. Inkstų ligos.
3. Širdies ligos.
4. Prostatos hipertrofija.
Apsinuodijimas atropinu
Apsinuodijimas vyksta dviem etapais:
1. Susijaudinimo fazė: nerimas, padidėjęs motorinis ir kalbos aktyvumas, traukuliai, haliucinacijos, midriazė, vyzdžio reakcijos į šviesą nebuvimas, makroskopija, fotofobija, tachikardija, disfagija, dizartrija, dusulys, afonija, sausa ir karšta oda, maža raudona spalva - kaip bėrimas.
2. Priespaudos fazė: visų gyvybinių centrų slopinimas, kol išlieka midriazė ir pakinta odos būklė – nedidelis raudonos spalvos bėrimas, sąmonės netekimas iki komos, raumenų hipotonija, sausgyslių refleksų susilpnėjimas arba jų nebuvimas, mirtis nuo kvėpavimo centro paralyžiaus.
Pagalba: gaivinimo priemonės, skrandžio plovimas, anticholinesterazės vaistai (galantaminas, proserinas), kurie yra konkurencingi atropino inhibitoriai. Fiziologiniai antagonistai: morfinas ir į morfiną panašūs vaistai.