Има подвидове М-холинергични рецептори - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецептори.
В централната нервна система М1-холинергичните рецептори са локализирани в ентерохромафиноподобни клетки на стомаха; в сърцето - М 2 -холинорецептори, в гладката мускулатура на вътрешните органи, жлези и в съдовия ендотел - М 3 -холинорецептори (Таблица 1).
Когато М, -холинергичните рецептори и М3 -холинорецепторите са възбудени, фосфолипаза С се активира чрез G протеини; образува се инозитол 1,4,5-трифосфат, който насърчава освобождаването на Ca 2+
Маса 1.Локализация на подтипове М-холинергични рецептори
1 Когато се стимулират М3-холинергичните рецептори на ендотела на кръвоносните съдове, се освобождава ендотелен релаксиращ фактор - NO, който разширява кръвоносните съдове.
от саркоплазмения (ендоплазмен) ретикулум. Нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се повишава и се развиват възбудителни ефекти.
При стимулиране на М2-холинергичните рецептори на сърцето чрез G протеини, аденилатциклазата се инхибира, нивото на сАМР, активността на протеин киназата и нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се намаляват. Освен това, когато М2-холинергичните рецептори се възбуждат чрез Go-протеини, К + каналите се активират и се развива хиперполяризация на клетъчната мембрана. Всичко това води до развитие на инхибиторни ефекти.
М2-холинергичните рецептори присъстват в окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна (върху пресинаптичната мембрана); когато са развълнувани, освобождаването на ацетилхолин намалява.
Мускаринстимулира всички подвидове М-холинергични рецептори.
Мускаринът не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма значителен ефект върху централната нервна система.
Поради стимулирането на М1-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха, мускаринът увеличава освобождаването на хистамин, което стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки.
Поради стимулирането на М2-холинергичните рецептори, мускаринът намалява сърдечните контракции (предизвиква брадикардия) и възпрепятства атриовентрикуларната проводимост.
Поради стимулирането на М3-холинергичните рецептори, мускаринът:
1) свива зениците (предизвиква свиване на орбикуларния мускул на ириса);
2) предизвиква спазъм на акомодацията (свиването на цилиарния мускул води до отпускане на канеления лигамент; лещата става по-изпъкнала, окото се насочва към близката точка на зрение);
3) повишава тонуса на гладките мускули на вътрешните органи (бронхите, стомашно-чревния тракт и пикочния мехур), с изключение на сфинктерите;
4) повишава секрецията на бронхиалните, храносмилателните и потните жлези;
5) намалява тонуса на кръвоносните съдове (повечето съдове не получават парасимпатикова инервация, но съдържат неинервирани М3-холинергични рецептори; стимулирането на М3-холинергичните рецептори на съдовия ендотел води до освобождаване на NO, което отпуска съдовата гладка мускули).
Мускаринът не се използва в медицинската практика. Фармакологичният ефект на мускарина може да се прояви в случай на отравяне с мухоморка. Отбелязват се свиване на зениците на очите, силно слюноотделяне и изпотяване, чувство на задушаване (повишена секреция на бронхиалните жлези и повишен бронхиален тонус), брадикардия, понижено кръвно налягане, спазми в корема, повръщане и диария.
Поради действието на други алкалоиди от мухоморка, които имат М-антихолинергични свойства, е възможна стимулация на централната нервна система: тревожност, делириум, халюцинации, конвулсии.
При лечение на отравяне с мухоморка стомахът се промива и се прилага физиологичен разтвор на слабително средство. За отслабване на ефекта на мускарина се прилага М-антихолинергичният блокер атропин. Ако преобладават симптомите на възбуждане на централната нервна система, атропинът не се използва. За намаляване на възбуждането на централната нервна система се използват бензодиазепинови лекарства (диазепам и др.).
От М-холиномиметиците в практическата медицина се използват пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин- алкалоид от растение, произхождащо от Южна Америка. Лекарството се използва предимно локално в офталмологичната практика. Пилокарпинът свива зениците и предизвиква спазъм на акомодацията (увеличава кривината на лещата).
Свиването на зениците (миоза) възниква поради факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на кръговия мускул на ириса (инервиран от парасимпатикови влакна).
Пилокарпинът увеличава кривината на лещата. Това се дължи на факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на цилиарния мускул, към който е прикрепен лигаментът на Zinn, който разтяга лещата. Когато цилиарният мускул се свие, лигаментът на Zinn се отпуска и лещата придобива по-изпъкнала форма. Поради увеличаването на кривината на лещата, нейната пречупваща сила се увеличава, окото се насочва към близката точка на зрение (човек вижда добре близки обекти и зле далечни предмети). Това явление се нарича спазъм на акомодацията. В този случай се появява макропсия (виждане на обекти в увеличен размер).
В офталмологията пилокарпин под формата на капки за очи, мехлем за очи и очни филми се използва при глаукома, заболяване, което се проявява с повишено вътреочно налягане и може да доведе до зрително увреждане.
При форма със затворен ъгълглаукома, пилокарпин намалява вътреочното налягане чрез свиване на зениците и подобряване на достъпа на вътреочната течност до ъгъла на предната камера на окото (между ириса и роговицата), в който е разположен пектинеалният лигамент (фиг. 12). Чрез криптите между трабекулите на пектинеалния лигамент (фонтанни пространства) има изтичане на вътреочна течност, която след това навлиза във венозния синус на склерата - канал на Schlemm (трабекуло-каналикуларен изход); повишеното вътреочно налягане намалява. Миозата, причинена от пилокарпин, продължава 4-8 часа. Пилокарпин под формата на капки за очи се използва 1-3 пъти на ден.
При форма с отворен ъгълглаукома, пилокарпинът може също да подобри изтичането на вътреочна течност поради факта, че когато цилиарният мускул се свива, напрежението се прехвърля към трабекулите на пектинеалния лигамент; в този случай трабекуларната мрежа се разтяга, фонтанните пространства се увеличават и изтичането на вътреочна течност се подобрява.
Понякога пилокарпин в малки дози (5-10 mg) се предписва перорално за стимулиране на секрецията на слюнчените жлези при ксеростомия (сухота в устата), причинена от лъчева терапия при тумори на главата или шията.
Ацеклидин- синтетично съединение, по-малко токсично от пилокарпин. Ацеклидин се прилага подкожно при следоперативна атония на червата или пикочния мехур.
Бетанехол- синтетичен М-холиномиметик, който се използва за следоперативна атония на червата или пикочния мехур.
Ориз. 12. Устройство на окото.
ЛЕКЦИЯ 14
ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ. ХОЛИНОМИМЕТИЦИ
ФУНКЦИЯ НА ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
Холинергичните синапси са локализирани в централната нервна система (ацетилхолин рег улицидвигателни умения, събуждане, памет, учене), както и във вегетативно състояние iveганглии, надбъбречна медула, каротиден гломерул Х,скелетните мускули и вътрешните органи, получаващи постганглионарни парасимпатикови влакна.
В скелетните мускули синапсите заемат малка част от мембраната и са изолирани един от друг. В горния цервикален ганглий около 100 000 неврони са опаковани в обем от 2-3 mm 3.
Ацетилхолинът се синтезира в аксоплазмата на холинергичните окончания от ацетил коензим А(митохондриален произход) и основния аминоалкохол холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза). Имуноцитохимичният метод за определяне на този ензим позволява да се установи локализацията на холинергичните неврони.
Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули (везикули) във връзка с АТФ и невропептиди (вазоактивен интестинален пептид, невропептид Y). Той се освобождава квантово при деполяризация на пресинаптичната мембрана и възбужда холинергичните рецептори. В края на двигателния нерв има около 300 000 синаптични везикули, всяка от които съдържа от 1000 до 50 000 молекули ацетилхолин.
Целият ацетилхолин, разположен в синаптичната цепнатина, е подложен на tsyaхидролиза от ензима ацетилхолинестераза (истинска холинестераза) за образуване на холин и оцетна киселина. Една молекула медиатор се инактивира в рамките на 1 милисекунда. Ацетилхолинестеразата е локализирана в аксони, дендрити, перикарион, пресинаптични и постсинаптични мембрани.
Холинът е 1000-10 000 пъти по-малко активен от ацетилхолина; 50% от неговите молекули претърпяват невронално поемане и отново участват в синтеза на ацетилхолин. Оцетната киселина се окислява в цикъла на трикарбоксилната киселина.
Псевдохолинестеразата (бутирилхолинестераза) в кръвта, черния дроб и невроглията катализира хидролизата на естери от растителен произход и лекарства.
Холинергични рецептори
Холинергичните рецептори са гликопротеини, състоящи се от няколко субединици. Повечето холинергични рецептори са резервни. На постсинаптичната мембрана в нервно-мускулния синапс има стотици милиони холинергични рецептори, от които 40-99% не функционират. В холинергичния синапс на гладката мускулатура има около 1,8 милиона холинергични рецептори, 90-99% са резервни.
През 1914 г. Хенри Дейл открива, че холиновите естери могат да имат както подобен на мускарин, така и подобен на никотинон ефект. Според химическата чувствителност холинергичните рецептори се класифицират на мускарин-чувствителни (M) и никотин-чувствителни (N). Ацетилхолинът има гъвкава молекула, способна да възбужда М- и Н-холинергичните рецептори в различни стереоконформации.
Таблица. Холинергични рецептори.
|
Локализация |
Механизъм |
||
|
Автономни ганглии |
Деполяризация (късен постсинаптичен потенциал) |
Активиране на фосфолипаза С от G протеин |
|
|
Контрол на умствените и двигателни функции, реакции на събуждане и заучаване |
|||
|
Сърце: синусов възел |
Забавяне на спонтанната деполяризация, хиперполяризация |
Инхибиране на аденилат циклазата от G i протеин, активиране на К канали |
|
|
Предсърдия |
Скъсен акционен потенциал, намален контрактилитет |
||
|
Атривентрикуларен възел |
Намалена проводимост |
||
|
Вентрикули |
Леко намаляване на контрактилитета |
||
|
Гладък мускул |
намаляване | ||
|
Повишена секреторна функция |
|||
|
Скелетни мускули |
Деполяризация на крайната пластина, контракция |
Отваряне на канали за Na, K, Ca |
|
|
Автономни ганглии |
Деполяризация и възбуждане на постганглионарни неврони |
||
|
Надбъбречна медула |
Секреция на аденалин и норепинефрин |
||
|
Каротиден гломерул |
Рефлекторно възбуждане на дихателния център |
||
|
Контрол на умствените и двигателни функции, пробуждащи реакции и учене |
М-холинергични рецептористимулиран от мухоморката отрова мускарин и блокиран от атропин. Те са локализирани в нервната система и вътрешните органи, които получават парасимпатикова инервация (предизвикват сърдечна депресия, свиване на гладката мускулатура и повишават секреторната функция на екзокринните жлези). М-холинергичните рецептори са свързани с G-протеини и имат 7 сегмента, които пресичат клетъчната мембрана като серпентина.
Молекулярното клониране направи възможно идентифицирането на 5 вида М-холинергични рецептори:
М 1 -холинергични рецепториЦНС (лимбична система, базални ганглии, ретикуларна формация) и автономни ганглии;
М 2 -холинергични рецепторисърце (причиняват брадикардия, отслабват предсърдните контракции, намаляват атриовентрикуларната проводимост и миокардната нужда от кислород);
М 3 - холинергични рецептори:
гладка мускулатура (причинява свиване на зениците, спазъм на настаняването, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване на пикочния мехур, матката, увеличаване на чревната подвижност, отпускане на сфинктери);
Жлези (причиняват сълзене, изпотяване, обилна секреция на течна, бедна на протеини слюнка, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
Екстрасинаптичен М 3 -холинергични рецепториса разположени в съдовия ендотел и регулират образуването на вазодилататорния фактор азотен оксид (НЕ}.
М 4 - тях 5 -холинорецепториимат по-малко функционално значение.
M1-, M3- и M5-холинергични рецептори, активиращи фосфолипаза чрез G протеин СЪСклетъчна мембрана, повишават синтеза на вторични посредници - диацилглицерол и инозитол трифосфат. Диацилглицеролът активира протеин киназа С, инозитол трифосфатът освобождава калциеви йони от ендоплазмения ретикулум,
М2- и М4-холинергичните рецептори с участието на G i - и G o -протеините инхибират аденилат циклазата (инхибират синтеза на сАМР), блокират калциевите канали и също така повишават проводимостта на калиевите канали в синусовия възел.
Допълнителни ефекти на М-холинергичните рецептори са мобилизирането на арахидоновата киселина и активирането на гуанилат циклазата.
N-холинергични рецептористимулирани от тютюневия алкалоид никотин в малки дози, блокирани от никотин в големи дози.
Биохимичната идентификация и изолирането на Н-холинергичните рецептори стана възможно благодарение на откриването на техния селективен високомолекулен лиганд α-бунгаротоксин, отровата на тайванската усойница. Горя рус мултицинтуси кобри Наджа ная.
N-холинергичните рецептори са широко представени в тялото. Те се класифицират в Н-холинергични рецептори от невронален (Н) и мускулен (М) тип,
Невронни Н-холинергични рецепториса пентамери и се състоят от субединици 2 - 9 и 2 - 4 (4 трансмембранни бримки). Локализацията на невроналните N-холинергични рецептори е както следва;
Кората на главния мозък, продълговатия мозък, клетките на Реншоу на гръбначния мозък, неврохипофизата (увеличават секрецията на вазопресин)
Автономни ганглии (участват в провеждането на импулси от преганглионарни влакна към постганглионарни влакна);
Надбъбречна медула (увеличава секрецията на адреналин, норепинефрин);
Каротидни гломерули (участват в рефлекторното възбуждане на дихателния център).
Мускулни Н-холинергични рецепторипричиняват свиване на скелетните мускули. Те са смес от мономер и димер. Мономерът се състои от 5 субединици ( 1 - 2, , , , ), обграждащи йонни канали. За отваряне на йонни канали е необходимо свързването на ацетилхолин от две α-субединици. В рамките на милисекунди пропускливостта на Na\ ДА СЕ"И Sa 2 ^ (5-10 7 натриеви йони преминават през един канал на мембраната на мускулния скелет за 1 секунда).
Пресинаптичните М-холинергични рецептори инхибират, пресинаптичните N-холинергични рецептори стимулират освобождаването на ацетилхолин
КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА, ПОВЛИЯВАЩИ ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
ПОСОЧЕНИ ОСНОВНИ ЛЕКАРСТВА
|
^ Холиномиметици |
||
|
М, N-холиномиметици М-холиномиметици N-холиномиметици (ганглиостимуланти) |
ацетилхолин хлорид, карбахолин пилокарпин, ацеклидин цитизин, лобелин |
|
|
Лекарства, които увеличават освобождаването на ацетилхолин |
||
|
цизаприд |
||
|
Антихолинестеразни лекарства |
||
|
Обратими блокери Необратими блокери |
физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
|
|
Антихолинергици |
||
|
М-антихолинергици N-холинергични блокери (ганглионарни блокери) |
атропин, скополамин, платифилин, метацин, пирензепин, ипратропиум, бензохексониев бромид, пентамин, хигрониев арфонад, пахикарпин, пирилен |
|
|
Мускулни релаксанти |
||
|
Антидеполяризиращ Деполяризиращ |
Тубокурарин хлорид, пипекурониев бромид, атракуриум безилат, меликтин |
|
|
Миоелаксанти |
||
М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ
АЦЕТИЛХОЛИН ХЛОРИД,синтезиран през 1867 г. от А. Бейер, има силен холиномиметичен ефект. Ефектът на ацетилхо-1ин е краткотраен поради бързата хидролиза от ензими от холинестеразната група.
Ефектите на ацетилхолин хлорид зависят от дозата:
В дози от 0,1-0,5 mcg/kg повлиява М-холинергичните рецептори и предизвиква ефекта на възбуждане на парасимпатиковата система;
В дози от 2-5 mcg/kg повлиява М- и N-холинорецепторите, докато N-холиномиметичният ефект съответства на ефектите от симпатиковата система.
Селективното стимулиране на Н-холинергичните рецептори е възможно само след блокада на М-холинергичните рецептори.
Ацегилхолинът, когато се прилага във вена, има значителен ефект върху сърдечно-съдовата система: "
Причинява генерализирана вазодилатация и артериална хипотония (освобождава НЕот ендотела);
Потиска спонтанната диастолна деполяризация и удължава рефрактерния период в синусовия възел, придружен от брадикардия:
Отслабва контракциите на предсърдията, скъсява акционния потенциал и рефрактерния период в тях (опасност от трептене и трептене);
Удължава рефрактерния период и нарушава проводимостта в атриовентрикуларния възел (опасност от блокада);
Намалява автоматичността на влакната на Purkinje, умерено отслабва вентрикуларните контракции.
Ацетилхолин хлорид се използва предимно в експерименталната фармакология. Понякога се инжектира подкожно при атония на червата и пикочния мехур и паралитична чревна обструкция, а също така се влива в артериите, за да ги разшири при облитериращи заболявания. Вливането на ацетилхолин във вената е неприемливо поради риск от сърдечен арест и колапс. |
КАРБАХОЛИН- естерът на холина и карбаминовата киселина не се хидролизира от холинестеразата и има слаб и продължителен ефект. Това лекарство се използва в капки за очи за глаукома, инжектирани под кожата или в мускулите за атония на червата и пикочния мехур (основно стимулира гладката мускулатура на червата и пикочната система).
М-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ
М-холиномиметиците селективно възбуждат М-холинергичните рецептори на централната нервна система и вътрешните органи. За афинитета към М-холинергичните рецептори най-голямо значение има разстоянието между активните центрове на катионната глава и естерната връзка. Трябва да има 2 въглеродни атома (0,3 mm). Повечето съединения имат разклонение при въглерода, който е най-близо до етерния кислород. В типично лекарство от тази група, пилокарпин, разстоянието между азота на имидазоловия хетероцикъл и кислорода на лактонния пръстен е 5 въглеродни атома, но когато молекулата се върти около метиленовия мост, функционалните групи се приближават на разстояние от 0,3 nm.D.. Друго лекарство, ацеклидин, е естер на оцетна киселина и аминоалкохол с хинуклидинова структура. В ацеклидина разстоянието между активните центрове е равно на два въглеродни атома.
ПИЛОКАРПИН - алкалоид от листата на южноамериканския храст Lilocarpus pinnate (Haoorandi), изолиран през 187 г., използван за лечение на глаукома.
Пилокарпин има локален и резоротичен ефект. Неговият локален ефект върху окото се дължи на стимулирането на М-холинергичните рецептори, което е придружено от свиване на кръговите и цилиарните (акомодационни) мускули. Ефектите на пилокарпин са както следва:
Свиване на зениците (миоза; гръцки. мойоза- намаляване) - резултат от свиване на кръговия мускул на ириса.
2. Намалено вътреочно налягане - при свиване на зениците ирисът изтънява, коренът му освобождава ъгъла на предната камера, което улеснява изтичането на вътреочната течност в дренажната система на окото - фонтанни пространства, Шлемов канал и вени на окото. очната ябълка.
3. Акомодационен спазъм (изкуствено късогледство) - при свиване на цилиарния мускул напрежението на зонулата и капсулата на лещата намалява; Лещата, придобивайки изпъкнала форма поради своята еластичност, създава ясен образ върху ретината от близки обекти.
4. Макропсия – обектите изглеждат уголемени и не се виждат ясно.
Показания за употребата на пилокарпин са курсово лечение на глаукома преди операция (иридектомия) и облекчаване на глаукоматозна криза. За курсово лечение използвайте 1-2% разтвор на пилокарпин хидрохлорид в капки за очи 3-4 пъти на ден (с увеличаване на концентрацията хипотензивният ефект не се увеличава, но се появяват странични ефекти). Действието на пилокарпин се удължава чрез добавяне на метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилов алкохол. Използват се и филми за очи. През годината е необходимо да се спре пилокарпин за 1-3 месеца (вместо това се използват бета-блокери тимолол или проксодолол). Произвеждат се комбинирани препарати на пилокарпин - филми за очи PILAREN (с адреналин хидрохлорид), капки за очи FOPIL (с тимолол) и PROXOPHELINE (с проксодолол).
По време на глаукоматозна криза 1-2% разтвори се вливат в окото: през първия час - на всеки 15 минути, през втория час - 2 пъти, след това - 1 път след 4 часа. Тимолол капки за очи се използват 2 пъти на ден, инхибитори на карбоанхидразата (диакарб, дорзоламид) се предписват перорално.
При пациенти с глаукома, които са използвали дълго време пилокарпин, фиброзна дегенерация на вътреочните мускули, необратима миоза, задни синехии (сливане на ириса с лещата), повишена капилярна пропускливост (оток, кръвоизлив), промени в състава на вътреочната течност, тъмна адаптация поради изместване на стъкловидното тяло (трудна работа при лошо осветление)
Резорбтивният ефект на пилокарпин се управлява от М2-холинергичните рецептори на сърцето и М3-холинергичните рецептори на гладките мускули и екзокринните жлези.
Пилокарпин се използва за лечение на стоматит и уремия, т.к. когато 10-15 mg от лекарството се прилага под кожата, 1 литър богата на лизозим слюнка и 2-3 литра пот, съдържащи голямо количество азотни отпадъци, се освобождават за 2-3 часа.
ACECLIDINE е сходен по фармакологични свойства с пилокарпин. Инжектира се подкожно при атония, паралитична чревна непроходимост, атония на пикочния мехур, намален тонус и субинволюция на матката, маточно кървене в следродилния период, а също така се използва в капки за очи при глаукома.
При продължителна употреба на ацеклидин в капки за очи е възможно дразнене на конюнктивата, инжектиране на очни съдове и болка в окото.
Отровата MUSCARINE се съдържа в мухоморката в много ниска концентрация, кватернерен амин и не прониква в централната нервна система. Мускаринът причинява брадикардия, атриовентрикуларен блок, артериална хипотония, бронхоспазъм, бронхорея, цианоза, повръщане, повишена болезнена чревна подвижност, диария, изпотяване, хиперсаливация, миоза, спазъм на настаняването.
Мухоморката съдържа и третични амини - изоксазолови производни - иботенова киселина и нейния метаболит мусцимол. Muscimol, като нарушава функцията на GABAergic синапсите на централната нервна система, причинява еуфория, халюцинации, сън с ярки сънища, атаксия и мускулна фибрилация. При тежко отравяне се развива хипотермия, миоклонус, конвулсии и кома от парализа на дихателния център.
Известно е, че великият драматург на Древна Гърция Еврипид (480-406 г. пр. н. е.) със съпругата си и трите си деца е починал от отравяне с мухоморка.
Спешните мерки включват стомашна промивка с активен въглен, ентеросорбция, вдишване на кислород, инфузионна терапия. Конкурентният антагонист на мускарина, М-антихолинергичният блокер атропин, се инжектира в мускулите. Блокерите на калциевите канали се използват за намаляване на токсичните ефекти на мусцимол. За двама | седмици след премахване на симптомите на остро отравяне, ограничете консумацията на храни, съдържащи тирамин.
АРЕКОЛИН - алкалоид от орех бетел (плод на палмата арека катеху, роден в Югоизточна Азия). Дъвчене на бетел (орех бетел с добавен лайм и черен пипер) Пайпър bette) широко разпространен в Индия и други страни в този регион, тъй като ареколинът, като стимулира М1-холинергичните рецептори на централната нервна система, причинява еуфория. М, N-холиномиметиците и М-холиномиметиците в капки за очи и филми са противопоказани при ирит и иридоциклит. Не се използват за резорбтивно действие при брадикардия, ангина пекторис, органични сърдечни заболявания, атеросклероза, бронхиална астма, кървене от стомаха и червата, възпалителни заболявания на коремната кухина преди операция, механична чревна непроходимост, епилепсия, други конвулсивни заболявания, бременност.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИЦИ (ГАНГЛИОСТИМУЛАНТИ)
Невронните агонисти имат N-холиномиметичен ефект х H H -холинергичните рецептори на каротидните гломерули, симпатиковите и пасимпатиковите ганглии и надбъбречната медула. Лекарствата от тази група не засягат NM-холинергичните рецептори на скелетните мускули.
Възбуждането на Н-холинергичните рецептори на каротидните гломерули е от терапевтично значение.
Както е известно, в каротидните гломерули ацетилхолинът играе ролята на медиатор, действайки не на еферентни импулси, както обикновено, а на аферентни импулси. Клетките на каротидните гломерули са богати на митохондрии и синаптични везикули, съдържащи отложен ацетилхолин. Краищата на каротидния клон на глософарингеалния нерв се приближават до тези клетки. Тъканта на каротидните гломерули се характеризира с богато кръвоснабдяване и значителна консумация на кислород. Междувременно каротидните гломерули не произвеждат механична контрактилна работа и не поемат енергийни разходи за химичен синтез. Енергията се изразходва за функционирането на Na/K помпата, тъй като натриевите йони навлизат през мембраната на клетките на каротидните гломерули дори при потенциал на покой (мембраната лесно се деполяризира). Спирането на помпата по време на хипоксия е придружено от деполяризация и освобождаване на ацетилхолин. Медиаторът, стимулиращ N-холинергичните рецептори в окончанията на каротидния нерв, създава поток от импулси за рефлексно стимулиране на дихателния център.
N-холиномиметиците, които рефлексивно тонизират дихателния център, са от растителен произход:
CITIZINE - алкалоид от метла и термопсис ланцеолатум, производно на пиримидин, силен Н-холиномиметик (използван в 0,15% разтвор, наречен цититон).
ЛОБЕЛИН- алкалоид от лобелия, растящ в тропическите страни, производно на пиперидин.
И двете средства действат за кратко - в рамките на 2-5 минути. Те се инжектират венозно (без разтвор на глюкоза), когато настъпи респираторна депресия.
Център при пациенти със запазена рефлексна възбудимост, например при отравяне с наркотични аналгетици, въглероден оксид.
Lobelin, стимулирайки вагусния център в продълговатия мозък, причинява брадикардия и артериална хипотония. По-късно кръвното налягане се повишава поради стимулация на симпатиковите ганглии и надбъбречната медула. Цитизинът има само пресорен ефект.
При въвеждане на N-холинол миметици под кожата и в мускулите за тонизиране на дихателния център е необходимо да се използват дози 10-20 пъти по-високи от интравенозната инфузия. В този случай цитизинът и лобелинът като третични амини проникват в централната нервна система и, засягайки Н-холинергичните рецептори на мозъка, причиняват повръщане, тонично-клонични конвулсии, брадикардия и сърдечен арест.
Трябва да се отбележи, че в случай на проблеми с дишането, изкуствената вентилация винаги е по-надеждна и по-ефективна от всички респираторни аналептици. Към последното се прибягва само при невъзможност за изкуствено дишане.
N-холиномиметиците са противопоказани при артериална хипертония, атеросклероза, кървене от големи съдове и белодробен оток.
Цитизинът, лобелинът и анабазинът са намерили приложение като средства за спиране на тютюнопушенето. Приемът на таблетки TABEX (цитизин), LOBESIL (lobeline), залепването на филми с цитизин и анабазин в устната кухина и употребата на дъвка GAMIBAZINE (анабазин) намаляват никотиновото влечение и облекчават болезнените явления, свързани с отказването от тютюнопушене. Действието на тези лекарства е свързано със стимулирането на централните Н-холинергични рецептори (силно лекарство се заменя с по-слабо). Успехът на подобна терапия е възможен при твърдо решение за отказване от пушенето.
Употребата на таблетки с лобелин, цитизин и анабазин е противопоказана при пептична язва и органична патология на сърдечно-съдовата система. В случай на предозиране на лекарства се развиват слабост, раздразнителност, замаяност, тахикардия, артериална хипертония, разширени зеници, гадене и повръщане.
ЛЕКАРСТВА, КОИТО ПОВИШАВАТ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА АЦЕТИЛХОЛИН
ЦИЗАПРИД(КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулиращи гладката мускулатура на храносмилателния тракт; действа като прокинетик. Той е агонист на пресинаптичните 5НТ4 серотонинови рецептори, които улесняват освобождаването на ацетилхолин и следователно увеличава освобождаването на ацетилхолин от окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна на мезентериалния плексус. Цизапридът тонизира долния сфинктер на хранопровода, предотвратява рефлукса на стомашното съдържимо в хранопровода, ускорява перисталтиката на стомаха, тънките и дебелите черва.
Цизаприд се предписва перорално в таблетки и суспензии за рефлуксен езофагит, стомашна пареза и хроничен запек. В педиатрията това лекарство е показано при продължителна регургитация и повръщане при кърмачета. Страничните ефекти на цизаприд включват коремна болка, диария, главоболие, световъртеж, алергични реакции, а в редки случаи се появяват екстрапирамидни нарушения и аритмия. Цизапридът е противопоказан при кървене от храносмилателния тракт, неговата перфорация, подозрение за обструктивна чревна непроходимост, болка, алергии. По време на лечение с цизаприд кърменето се прекъсва. Лекарството се предписва с повишено внимание при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, намалени концентрации на калий и магнезий в кръвта и пациенти в напреднала възраст.
100 рублибонус за първа поръчка
Изберете типа работа Дипломна работа Курсова работа Реферат Магистърска теза Доклад от практика Статия Доклад Преглед Тестова работа Монография Решаване на проблеми Бизнес план Отговори на въпроси Творческа работа Есе Рисуване Есета Превод Презентации Въвеждане на текст Друго Повишаване на уникалността на текста Магистърска теза Лабораторна работа Онлайн помощ
Разберете цената
Локализация на М-холинергичните рецептори:
· Централна нервна система: в кората – дифузно, в подкорието – фокално;
Постганглионарни окончания на парасимпатиковите нерви;
· клетки, получаващи симпатикова инервация в потните жлези, съдовете на скелетните мускули и тазовите органи;
· в сърцето (изключение - при стимулация на М2 - инхибиране, при блокиране - тахикардия).
Понастоящем са идентифицирани няколко подвида М-холинергични рецептори. М1 рецепторите са локализирани в тънките черва, М2 и М3 - в предсърдията. Установено е наличието на М1 и М2 рецептори в централната нервна система.
Локализация на Н-холинергичните рецептори:
· Централна нервна система (равномерно в неврохипофизата);
· симпатикови и парасимпатикови ганглии;
· каротидни гломерули;
· хромафинна тъкан;
· нервно-мускулни връзки.
Освен това има пресинаптични М- и N-холинергични рецептори, които регулират освобождаването на трансмитера.
Нека разгледаме механизмите на предаване на холинергичните нервни импулси.
· Нервен импулс, преминаващ към пресинаптичните влакна, предизвиква деполяризация на пресинаптичната мембрана, което повишава нейната пропускливост за калциевите йони.
· Ca++ навлиза в пресинаптичния терминал и активира механизмите за освобождаване на ACh в синаптичната цепнатина.
· Освободеният ACh взаимодейства с рецептори, разположени на постсинаптичната мембрана, което води до отваряне на свързани с рецепторите йонни канали за натрий, калий, калций и хлор. Когато мембраната стане пропусклива за Na, Ca и K, възниква възбуждащ постсинаптичен потенциал, а когато каналите за K и Cl се отварят, възниква инхибиторен постсинаптичен потенциал. Така функцията на изпълнителния орган може да бъде засилена или намалена
· ACh се разрушава от ензима холинестераза до образуване на холин и оцетна киселина, които се абсорбират в пресинаптичната мембрана и се използват за синтеза на ACh.
· Благодарение на работата на натриева/калиева АТФ-аза настъпва реполяризация на мембраната.
|
Прицелен орган, неговите функции |
Парасимпатиковият отдел на ANS |
Симпатичен отдел на ВНС |
|
Честота на свиване Сила на контракциите Проводимост |
Намалява Намалява Забавя |
Покачване Покачване Подобрява |
|
Сърце, мозък, бели дробове Скелетни мускули Кожа и подкожна мазнина Коремни органи |
Разширяване Разширяване Не се инервира Не се инервира |
Конусност Конусност Конусност Конусност |
|
Тонус на гладката мускулатура Секреция на жлезите |
Покачване Покачване |
Намалява Намалява |
|
Перисталтиката Тон на сфинктера Секрецията на стомашните жлези |
Покачване Намалява Увеличава (солна киселина) |
Намалява Покачване Увеличава се (слуз) |
|
Жлъчните пътища |
Намаляват се |
Отпуснете се |
|
Пикочен мехур Сфинктер |
Намалена Релаксиращо |
Релаксиращо Намалена |
|
Слюнчените жлези |
Повишена секреция (тънка слюнка) |
Повишена секреция (гъста слюнка) |
|
Потни жлези |
Не се инервира |
Повишена секреция |
|
Гениталиите |
Еякулация |
Класификация на лекарства, действащи върху холинергичните структури.
1. M и N-холиномиметици:
Директно действие - ацетилхолин хлорид, карбахолин;
Непряко действие - антихолинестеразни лекарства:
а) обратимо действие - прозерин, физостигмин салицилат, галантамин хидробромид и др.;
в) необратимо действие – армин.
2. М-холиномиметици - пилокарпин хидрохлорид, ацеклидин.
3. М-антихолинергици:
Неселективни - атропин сулфат, препарати от беладона, платифилин хидротартарат, метацин, скополамин хидробромид;
Селективни - ипратропиум бромид (Atrovent), пирензепин (гастроцепин).
4. N-холиномиметици - цититон, лобелин хидрохлорид.
5. N-антихолинергици:
Ганглиоблокери:
а) кватернерни - бензохексоний, пентамин, хигроний, арфонада;
б) некватернерни - пирилен.
Периферни мускулни релаксанти:
а) деполяризиращ - дитилин;
б) антидеполяризиращ - тубокурарин хлорид.
6. М и N-антихолинергици - циклодол, апрфен, арпенал.
7. Централни М-антихолинергични блокери - амизил.
Холинергичните синапси са локализирани във вътрешните органи, които получават постганглионарни парасимпатикови влакна, в автономните ганглии, надбъбречната медула, каротидните гломерули и скелетните мускули. Предаването на възбуждане в холинергичните синапси се осъществява с помощта на ацетилхолин.
Ацетилхолинът се синтезира в цитоплазмата на окончанията на холинергичните нерви от ацетил-Ко А и холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза) и се отлага в синаптичните везикули (везикули). Под въздействието на нервните импулси ацетилхолинът се освобождава от везикулите в синаптичната цепнатина. Това става по следния начин. Импулс, който достига пресинаптичната мембрана, причинява нейната деполяризация, в резултат на което се отварят волтаж-зависими калциеви канали, през които калциевите йони проникват в нервното окончание. Концентрацията на Ca 2+ в цитоплазмата на нервните окончания се увеличава, което насърчава сливането на мембраната на везикулите с пресинаптичната мембрана и екзоцитозата на везикулите (фиг. 8.1). Процесът на сливане на везикуларната и пресинаптичната мембрана и следователно екзоцитозата на везикулите и освобождаването на ацетилхолин се блокират от ботулинов токсин. Освобождаването на ацетилхолин също се блокира от вещества, които намаляват навлизането на Ca 2+ в цитоплазмата на нервните окончания, например аминогликозидни антибиотици.
След освобождаване в синаптичната цепнатина ацетилхолинът стимулира холинергичните рецептори, разположени както на постсинаптичните, така и на пресинаптичните мембрани на холинергичните синапси.
В синаптичната цепнатина ацетилхолинът много бързо се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза до образуване на холин и оцетна киселина. Холинът се улавя от нервните окончания (подлежи на обратно невронно поемане) и отново се включва в синтеза на ацетилхолин. В кръвната плазма, черния дроб и други органи присъства ензим - бутирилхолинестераза (псевдохолинестераза, фалшива холинестераза), който също може да инактивира ацетилхолина.
Предаването на възбуждане в холинергичните синапси може да бъде повлияно от вещества, които засягат следните процеси: синтеза на ацетилхолин и отлагането му във везикули; освобождаване на ацетилхолин; взаимодействие на ацетилхолин с холинергични рецептори; хидролиза на ацетилхолин в синаптичната цепнатина; обратно невронно поемане на холин от пресинаптичните терминали. Отлагането на ацетилхолин във везикулите се намалява от везамикол, който блокира транспорта на ацетилхолин от цитоплазмата във везикулите. Освобождаването на ацетилхолин в синаптичната цепнатина се стимулира от 4-аминопиридин (пимадин). Ботулиновият токсин (ботокс) блокира освобождаването на ацетилхолин. Невронното обратно поемане на холин се инхибира от хемихолиний, който се използва в експериментални изследвания.
В медицинската практика се използват предимно вещества, които директно взаимодействат с холинергичните рецептори: холиномиметици (вещества, които стимулират холинергичните рецептори) или холинергични блокери (вещества, които блокират холинергичните рецептори и по този начин предотвратяват действието на ацетилхолина върху тях). Използват се вещества, които инхибират хидролизата на ацетилхолина - ацетилхолинестеразни инхибитори (антихолинестеразни лекарства).
ЛЕКАРСТВА, КОИТО СТИМУЛИРАТ ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
Тази група включва холиномиметици - вещества, които, подобно на ацетилхолин, директно стимулират холинергичните рецептори и антихолинестеразни лекарства, които чрез инхибиране на ацетилхолинестеразата повишават концентрацията на ацетилхолин в синаптичната цепнатина и по този начин засилват и удължават действието на ацетилхолина.
Холиномиметици
Холинергичните рецептори на различните холинергични синапси имат различна чувствителност към едни и същи вещества. Холинергичните рецептори, локализирани в постсинаптичната мембрана на ефекторните органни клетки в края на постганглионарните парасимпатикови влакна, проявяват повишена чувствителност към мускарин (алкалоид, изолиран от някои видове мухоморки). Такива рецептори се наричат мускарин-чувствителни или М-холинергични рецептори.
Холинергични рецептори, разположени в постсинаптичната мембрана на невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречната медула, в каротидните гломерули (които са разположени на мястото на разделяне на общите каротидни артерии) и на крайната пластина на скелета мускулите, са най-чувствителни към никотина и затова се наричат никотин-чувствителни рецептори или N-холинергични рецептори. Тези рецептори се разделят на N-холинергични рецептори от невронален тип (N n) и N-холинергични рецептори от мускулен тип (N m), които се различават по локализация (виж Таблица 8.1) и по чувствителност към фармакологични вещества.
Веществата, които селективно блокират Hn-холинергичните рецептори на ганглиите, надбъбречната медула и каротидните гломерули, се наричат ганглионни блокери, а веществата, които блокират предимно Hn-холинергичните рецептори на скелетните мускули, се наричат кураре-подобни лекарства.
Сред холиномиметиците има вещества, които стимулират предимно М-холинергични рецептори (М-холиномиметици), N-холинергични рецептори (Н-холиномиметици) или и двата подтипа холинергични рецептори едновременно (М-, N-холиномиметици).
Класификация на холиномиметиците
М-холиномиметици:мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
N-холиномиметици:никотин, цитон, лобелия.
M,N-холиномиметици:ацетилхолин, карбахолин.
М-холиномиметици
М-холиномиметиците стимулират М-холинергичните рецептори, разположени в мембраната на клетките на ефекторните органи и тъкани, които получават парасимпатикова инервация. М-холинергичните рецептори се разделят на няколко подвида, които проявяват различна чувствителност към различни фармакологични вещества. Открити са 5 подвида М-холинергични рецептори (М, -, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Най-добре проучени са М, -, М 2 - и М 3 - холинергичните рецептори (виж Таблица 8.1). Всички М-холинергични рецептори принадлежат към мембранните рецептори, които взаимодействат с G-протеините и чрез тях с определени ензими или йонни канали (вижте глава "Фармакодинамика"). По този начин М2-холинергичните рецептори на мембраните на сърдечно-
Таблица 8.1.Подвидове холинергични рецептори и ефекти, причинени от тяхното стимулиране
М-холинергични рецептори
| м, | CNS Ентерохромафиноподобни клетки на стомаха | Освобождаване на хистамин, който стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха |
| м 2 | Сърце Пресинаптична мембрана на окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна | Намален пулс. Депресия на атриовентрикуларната проводимост. Намален предсърден контрактилитет Намалено освобождаване на ацетилхолин |
| m 3 (инервирана) | Кръгов мускул на ириса Цилиарен (цилиарен) мускул на окото Гладка мускулатура на бронхите, стомаха, червата, жлъчния мехур и жлъчните пътища, пикочния мехур, матката Екзокринни жлези (бронхиални жлези, жлези на стомаха, червата, слюнчените, слъзните, назофарингеалните и потни жлези) | Свиване, свиване на зениците Свиване, спазъм на акомодацията (окото е поставено в най-близката зрителна точка) Повишен тонус (с изключение на сфинктерите) и повишена подвижност на стомаха, червата и пикочния мехур Повишена секреция |
| m 3 (неинервирана) | Ендотелни клетки на кръвоносните съдове | Освобождаване на ендотелен релаксиращ фактор (N0), който предизвиква релаксация на съдовата гладка мускулатура |
N-холинергични рецептори
миоцитите взаимодействат с Gj протеини, които инхибират аденилат циклазата. Когато те се стимулират в клетките, синтезът на сАМР намалява и, като следствие, активността на сАМР-зависимата протеин киназа, която фосфорилира протеините. В кардиомиоцитите се нарушава фосфорилирането на калциевите канали - в резултат на това по-малко Ca 2+ навлиза в клетките на синоатриалния възел във фаза 4 на потенциала на действие. Това води до намаляване на автоматизма на синоатриалния възел и следователно до
до намаляване на сърдечната честота. Други показатели на сърдечната функция също намаляват (виж Таблица 8.1).
М3-холинергичните рецептори на гладкомускулните клетки и клетките на екзокринните жлези взаимодействат с Gq протеини, които активират фосфолипаза С. С участието на този ензим се образува инозитол 1,4,5-трифосфат (1P3) от фосфолипиди на клетъчните мембрани , който насърчава освобождаването на Ca 2+ от саркоплазмения ретикулум (вътреклетъчно калциево депо). В резултат на това, когато се стимулират М3-холинергичните рецептори, концентрацията на Ca 2+ в цитоплазмата на клетките се увеличава, което води до повишаване на тонуса на гладката мускулатура на вътрешните органи и увеличаване на секрецията на екзокринните жлези. В допълнение, неинервирани (екстранаптични) МЗ-холинергични рецептори са разположени в мембраната на васкуларните ендотелни клетки. Когато се стимулират, освобождаването на ендотелен релаксиращ фактор (NO) от ендотелните клетки се увеличава, което предизвиква релаксация на съдовите гладкомускулни клетки. Това води до намаляване на съдовия тонус и понижаване на кръвното налягане.
М-холинергичните рецептори са свързани с Gq протеини. Стимулирането на М,-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха води до повишаване на концентрацията на цитоплазмен Ca 2+ и увеличаване на секрецията на хистамин от тези клетки. Хистаминът от своя страна, действайки върху париеталните клетки на стомаха, стимулира секрецията на солна киселина. Подвидовете М-холинергични рецептори и ефектите, причинени от тяхното стимулиране, са представени в таблица. 8.1.
Прототипът на М-холиномиметиците е алкалоидът мускарин, открит в гъбите мухоморки. Мускаринът предизвиква ефекти, свързани със стимулиране на всички подвидове М-холинергични рецептори, дадени в табл. 8.1. Мускаринът не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма значителен ефект върху централната нервна система. Мускаринът не се използва като лекарство. При отравяне с мухоморки, съдържащи мускарин, се проявява неговият токсичен ефект, свързан със стимулирането на М-холинергичните рецептори. В този случай се наблюдава свиване на зениците, спазъм на акомодацията, обилно слюноотделяне и изпотяване, повишен тонус на бронхите и секреция на бронхиалните жлези (което се проявява чрез усещане за задушаване), брадикардия и понижено кръвно налягане, спазми в корема, забелязват се диария, гадене и повръщане. При отравяне с мухоморка се извършва промиване на стомаха и прилагане на солеви лаксативи. За елиминиране на ефекта на мускарина се използва М-антихолинергичният блокер атропин.
Пилокарпинът е алкалоид от листата на храста Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, роден в Южна Америка. Пилокарпинът, използван в медицинската практика, се получава синтетично. Пилокарпинът има директен стимулиращ ефект върху М-холинергичните рецептори и предизвиква всички ефекти, характерни за лекарствата от тази група (виж Таблица 8.1). Пилокарпин особено силно повишава секрецията на жлезите, така че понякога се предписва перорално за ксеростомия (сухота на устната лигавица). Но тъй като пилокарпинът има доста висока токсичност, той се използва главно локално под формата на офталмологични лекарствени форми за намаляване на вътреочното налягане.
Размерът на вътреочното налягане зависи главно от два процеса: образуването и изтичането на вътреочна течност (очна течност), която се произвежда от цилиарното тяло и протича главно през дренажната система на ъгъла на предната камера на окото (между ириса и роговицата). Тази дренажна система включва трабекуларната мрежа (пектинеален лигамент) и склералния венозен синус (канал на Schlemm). Чрез подобни на процепи пространства между трабекулите (фонтанни пространства) на трабекуларната мрежа течността се филтрира в канала на Schlemm и оттам се влива през колекторните съдове в повърхностните вени на склерата (фиг. 8.2).
Вътреочното налягане може да бъде намалено чрез намаляване на производството на вътреочна течност и/или увеличаване на нейния отток. Изтичането на вътреочна течност до голяма степен зависи от размера на зеницата, който се регулира от два мускула на ириса: кръговия мускул (m. sphincter pupillae) и радиалния мускул (m. dilatator pupillae). Кръговият мускул на зеницата се инервира от парасимпатикови влакна (n. oculomotorius), а радиалният мускул се инервира от симпатикови влакна (n. sympaticus). При свиване на орбикуларния мускул зеницата се стеснява, а при свиване на радиалния мускул зеницата се разширява.
Пилокарпин, подобно на всички М-холиномиметици, предизвиква свиване на орбикуларния мускул на ириса и свиване на зениците (миоза). В същото време ирисът става по-тънък, което спомага за отваряне на ъгъла на предната камера на окото и изтичане на вътреочна течност през фонтанните пространства в канала на Шлем. Това води до намаляване на вътреочното налягане.
Способността на пилокарпин да намалява вътреочното налягане се използва при лечението на глаукома, заболяване, характеризиращо се с постоянно или периодично повишаване на вътреочното налягане, което може да доведе до атрофия на зрителния нерв и загуба на зрението. Глаукомата може да бъде откритоъгълна и закритоъгълна. Откритоъгълната форма на глаукома е свързана с нарушение на дренажната система на ъгъла на предната камера на окото, през който се осъществява изтичането на вътреочна течност; самият ъгъл е отворен. Закритоъгълната форма се развива при нарушен достъп до ъгъла на предната камера на окото, най-често когато тя е частично или напълно покрита от корена на ириса. В този случай вътреочното налягане може да се повиши до 60-80 mm Hg. (нормалното вътреочно налягане варира от 16 до 26 mm Hg).
Поради способността си да свива зениците (миотичен ефект), пилокарпинът е много ефективен при лечението на закритоъгълна глаукома и в този случай се използва основно (той е лекарството на избор). Пилокарпин се предписва и при откритоъгълна глаукома. Пилокарпин се използва под формата на 1-2% водни разтвори (продължителност на действие - 4-8 часа), разтвори с добавяне на полимерни съединения, които имат продължителен ефект (8-12 часа), мехлеми и специални филми за очи, направени от полимерен материал (очни филми с пилокарпин се поставят за долния клепач 1-2 пъти на ден).
Пилокарпинът предизвиква свиване на цилиарния мускул, което води до отпускане на зонуларния лигамент, който разтяга лещата. Кривината на лещата се увеличава, тя придобива по-изпъкнала форма. С увеличаване на кривината на лещата се увеличава нейната пречупваща сила - окото се насочва към близката точка на зрение (обектите, които са наблизо, се виждат по-добре). Това явление, наречено спазъм на акомодацията, е страничен ефект на пилокарпин. Когато се влива в конюнктивалния сак, пилокарпинът практически не се абсорбира в кръвта и няма забележим резорбтивен ефект.
Ацеклидин е синтетично съединение с директен стимулиращ ефект върху М-холинергичните рецептори и предизвиква всички ефекти, свързани със стимулацията на тези рецептори (виж Таблица 8.1).
Ацеклидин може да се използва локално (инсталиран в конюнктивалния сак) за понижаване на вътреочното налягане при глаукома. След еднократна инсталация намаляването на вътреочното налягане продължава до 6 часа, но разтворите на ацеклидин имат локално дразнещо действие и могат да причинят дразнене на конюнктивата.
Поради по-ниската си токсичност в сравнение с пилокарпин, ацеклидин се използва за резорбтивно действие при атония на червата и пикочния мехур. Странични ефекти: лигавене, диария, спазми на гладката мускулатура. Поради факта, че ацеклидин повишава тонуса на гладката мускулатура на бронхите, той е противопоказан при бронхиална астма.
При предозиране на М-холиномиметиците се използват техни антагонисти - М-холиноблокери (атропин и атропиноподобни лекарства).
N-холиномиметици
Тази група включва алкалоиди никотин, лобелия, цитизин, които действат предимно върху Н-холинергичните рецептори от невронален тип, локализирани върху невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречната медула, в каротидните гломерули и в централната нервна система. Тези вещества действат върху Н-холинергичните рецептори на скелетните мускули в значително по-големи дози.
N-холинергичните рецептори са мембранни рецептори, директно свързани с йонните канали. По структура те са гликопротеини и се състоят от няколко субединици. Така Н-холинергичният рецептор на нервно-мускулните синапси включва 5 протеинови субединици (a, a, (3, y, 6), които обграждат йонния (натриев) канал. Когато две молекули ацетилхолин се свържат с α-субединиците, Na + каналът се отваря , Na + йони навлизат в клетката, което води до деполяризация на постсинаптичната мембрана на крайната пластина на скелетния мускул и мускулна контракция.
Никотинът е алкалоид, открит в листата на тютюна (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). По принцип никотинът навлиза в човешкото тяло по време на пушене на тютюн, приблизително 3 mg при пушене на една цигара (смъртоносната доза никотин е 60 mg). Бързо се абсорбира от лигавиците на дихателните пътища (прониква добре и през непокътната кожа).
Никотинът стимулира H-холинергичните рецептори на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречната медула (увеличава освобождаването на адреналин и норепинефрин) и каротидните гломерули (стимулира дихателните и вазомоторните центрове). Стимулирането на симпатиковите ганглии, надбъбречната медула и каротидните гломерули води до най-характерните сърдечно-съдови ефекти на никотина: увеличаване на сърдечната честота, вазоконстрикция и повишаване на кръвното налягане. Стимулирането на парасимпатиковите ганглии предизвиква повишаване на чревния тонус и мотилитет и увеличаване на секрецията на екзокринните жлези (големи дози никотин имат инхибиторен ефект върху тези процеси). Стимулирането на Н-холинергичните рецептори в парасимпатиковите ганглии също е причина за брадикардия, която може да се наблюдава в началото на действието на никотина.
Тъй като никотинът е силно липофилен (той е третичен амин), той бързо прониква през кръвно-мозъчната бариера в мозъчната тъкан. В централната нервна система никотинът предизвиква освобождаване на допамин, някои други биогенни
амини и стимулиращи аминокиселини, които са свързани със субективните приятни усещания, възникващи при пушачите. В малки дози никотинът стимулира дихателния център, а в големи дози предизвиква депресия, водеща до спиране на дишането (парализа на дихателния център). В големи дози никотинът предизвиква треперене и конвулсии. Действайки върху тригерната зона на центъра за повръщане, никотинът може да причини гадене и повръщане.
Никотинът се метаболизира главно в черния дроб и се екскретира от бъбреците непроменен и под формата на метаболити. Така бързо се елиминира от организма (t ]/2 - 1,5-2 часа). Бързо се развива толерантност (пристрастяване) към ефектите на никотина.
Остро отравяне с никотин може да настъпи, когато разтворите на никотин влязат в контакт с кожата или лигавиците. В този случай се наблюдава хиперсаливация, гадене, повръщане, диария, брадикардия и след това тахикардия, повишено кръвно налягане, първо задух и след това респираторна депресия, възможни са конвулсии. Смъртта настъпва от парализа на дихателния център. Основната мярка за помощ е изкуствено дишане.
При пушене на тютюн е възможно хронично отравяне с никотин, както и други токсични вещества, които се съдържат в тютюневия дим и могат да имат дразнещ и канцерогенен ефект. За повечето пушачи са типични възпалителни заболявания на дихателните пътища, например хроничен бронхит; Ракът на белия дроб е по-често срещан. Рискът от сърдечно-съдови заболявания се увеличава.
Психическата зависимост се развива от никотина, следователно, когато пушенето спре, пушачите изпитват синдром на отнемане, който е свързан с появата на болезнени усещания и намалена работоспособност. За намаляване на симптомите на абстиненция се препоръчва употребата на дъвка, съдържаща никотин (2 или 4 mg) или трансдермална терапевтична система (специален кожен пластир, който равномерно освобождава малки количества никотин за 24 часа) по време на периода на отказване от тютюнопушенето.
В медицинската практика понякога се използват N-холиномиметици лобелия и цитизин.
Лобелия – Алкалоидът на растението Lobelia inflata е третичен амин. Чрез стимулиране на Н-холинергичните рецептори на каротидните гломерули лобелия рефлекторно възбужда дихателните и вазомоторните центрове.
Цитизинът е алкалоид, открит в растенията метла (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata); неговата структура е вторичен амин. Действието е подобно на лобелина, но стимулира дихателния център малко по-силно.
Цитизин и лобелия са включени в таблетките "Табекс" и "Лобесил", които се използват за улесняване на отказването от тютюнопушене. Лекарството цититон (0,15% разтвор на цитизин) и разтвор на лобелин понякога се прилагат интравенозно за рефлекторно стимулиране на дишането. Тези лекарства обаче са ефективни само ако се запази рефлексната възбудимост на дихателния център. Поради това те не се използват при отравяне с вещества, които намаляват възбудимостта на дихателния център (хипнотици, наркотични аналгетици).
М, N-холиномиметици
Ацетилхолинът е медиатор във всички холинергични синапси и стимулира както М-, така и N-холинергичните рецептори. Ацетилхолинът се произвежда под формата на лиофилизиран препарат от ацетилхолин хлорид. При въвеждане на ацетилхо-
lina в тялото, преобладават неговите ефекти, свързани със стимулирането на М-холинергичните рецептори: брадикардия, вазодилатация и понижаване на кръвното налягане, повишен тонус и повишена перисталтика на стомашно-чревния тракт, повишен тонус на гладките мускули на бронхите, жлъчката и пикочния мехур, матката , повишена секреция на бронхиалните и храносмилателните жлези. Стимулиращият ефект на ацетилхолин върху периферните N-холинергични рецептори (никотиноподобен ефект) се проявява чрез блокада на М-холинергичните рецептори (например с атропин). В резултат на това, на фона на атропин, ацетилхолинът причинява тахикардия, вазоконстрикция и, като следствие, повишаване на кръвното налягане. Това се дължи на стимулация на симпатиковите ганглии, повишено освобождаване на адреналин от хромафиновите клетки на надбъбречната медула и стимулация на каротидните гломерули.
В много големи дози ацетилхолинът може да причини персистираща деполяризация на постсинаптичната мембрана и блокиране на предаването на възбуждане в холинергичните синапси.
Според химичната си структура ацетилхолинът е кватернерно амониево съединение и поради това слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера и няма значителен ефект върху централната нервна система.
В организма ацетилхолинът бързо се разрушава от ацетилхолинестеразата и поради това има краткотраен ефект (няколко минути). Поради тази причина ацетилхолинът почти никога не се използва като лекарство. Ацетилхолинът се използва главно в експерименти.
Carbachol (карбахолин) е аналог на ацетилхолина, но за разлика от
практически не се разрушава от ацетилхолинестеразата и следователно действа по-ефективно
по-дълго (за 1-1,5 часа). Причинява същото фармакологично
някои ефекти. Понякога се използва разтвор на карбахол под формата на капки за очи
глаукома.
M 1,2,3 - холинергични рецептори (постсинаптични)
· Гладка мускулатура на червата, пикочния мехур, уретера, жлъчните пътища, матката, бронхите.
· Храносмилателни, бронхиални, слъзни, потни жлези.
· Ирис и цилиарни мускули на окото.
· Сърце.
N-холинергични рецептори (постсинаптични)
· Скелетни мускули.
· Автономни ганглии на симпатиковата и парасимпатиковата нервна система, каротиден гломерул, надбъбречна медула.
Класификация на лекарства, действащи в областта на холинореактивните системи
аз Холиномиметици– лекарства, които стимулират М- и N-холинергичните рецептори, чувствителни към медиатора ацетилхолин.
Класификация на холиномиметиците:
Всички холиномиметици се делят на правИ непряк.
Директни холиномиметици:
1. M-, N-холиномиметици: ацетилхолин, карбахолин (практически не се използват в медицината).
2. М-холимиметици: пилокарпин хидрохлорид, ацеклидин.
3. N-холиномиметици: никотин, цититон, лобелин хидрохлорид.
Индиректни холиномиметици (антихолинестеразни средства):
Препарати: физостигмин салицилат, галантамин хидробромид, прозерин, армин.
M-HM – причиняват локални (когато се прилагат локално) или общи ефекти от M-ChR стимулация.
пилокарпин -алкалоид, открит в листата на джаборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чист вид е гъста, подобна на мед консистенция, безцветна, нелетлива течност, горчив вкус, слабо разтворима във вода и лесно разтворима в алкохол, етер и хлороформ.
Механизмът на действие се дължи на стимулирането на периферните M-ChRs, което предизвиква свиване на циркулярния мускул на ириса и цилиарния мускул, придружено от свиване на зеницата и отваряне на ъгъла на предната камера на окото, подобрявайки изтичане на вътреочна течност. Което като цяло води до намаляване на вътреочното налягане и подобрява трофичните процеси в тъканите на окото.
Ацеклидин– бял кристален прах. Лесно разтворим във вода. Водните разтвори (pH 4,5 - 5,5) се стерилизират при +100◦C за 30 минути. Той е третична основа, което му позволява да проникне през хистохематичните бариери, включително кръвно-мозъчната бариера.
Механизъм на действие: има директен стимулиращ ефект върху M-ChR и предизвиква всички ефекти, свързани със стимулацията на тези рецептори. Ефектът върху окото е същият като този на пилокарпин (понижаване на вътреочното налягане, стесняване на зеницата - миоза, спазъм на акомодацията, зрението е настроено на близка точка).
N-HM – характеристика на агентите, които възбуждат N-ChR, е наличието на катионен азот (кватернерен, вторичен или третичен) и електрически дипол. По правило най-високите стойности на диполния момент пряко корелират с активността на CM. В този случай ориентацията на дипола е оптимална, ако е подобна на относителната позиция на карбонилния въглерод и азотния атом в молекулата ACh. Типично ганглийно лекарство, което стимулира H-ChR в малки дози, е никотинът. Големите дози никотин инхибират H-ChRs. Никотинът не се използва в практическата медицина; той служи като стандарт при изследването на нови съединения, които активират H-ChRs.
никотин– от течните алкалоиди, съдържащи се в тютюневите листа с незабавен ефект върху централната нервна система (в рамките на 7 секунди след вдишване). Никотинът има двуфазен ефект върху H-ChR на ганглиите и централната нервна система, първо стимулиращ (поради директен холиномиметичен ефект), а с увеличаване на дозите ги парализира (в резултат на антагонизъм с ACh). В малки дози никотинът предизвиква възбуждане на ДК и следователно увеличаване на честотата и дълбочината на дишането, стимулира отделянето на адреналин от надбъбречните жлези, улеснява нервно-мускулното предаване, възбужда централната нервна система, намалява сърдечната честота, увеличава кръвно налягане и стимулира стомашно-чревния мотилитет. В големи дози ефектите на никотина са противоположни: може да причини гадене, повръщане, конвулсии, аритмии и колапс.
Смъртта от никотиново отравяне настъпва в резултат на инхибиране на DC. При многократна употреба на никотин бързо възниква пристрастяване и пристрастяване, което се дължи на стимулиране на пресинаптичните H-ChRs и стимулиране на освобождаването на допамин в централната нервна система.
Механизъм на действие: отварят се йонни канали, което води до дифузия на Na + /Ca 2+ в клетката, което причинява деполяризация на нервните или мускулните клетки.
Поради широкото разпространение на тютюнопушенето, никотинът има само токсикологично значение, което се използва в трансдермални пластири и дъвки за спиране на тютюнопушенето и за лечение на никотинова зависимост (Nicorette, Nicotinel). Тези средства помагат да се избегне развитието на синдром на отнемане при хора, които отказват да пушат. В същото време концентрацията на никотин в кръвта нараства по-бавно, отколкото при пушене и има по-ниски стойности. Лесно се абсорбира от лигавиците; полуживотът е около 2 часа. В тялото (главно в черния дроб) той бързо се превръща в котинин, който бавно се отделя с урината през целия ден.
В медицинската практика за стимулиране на H-ChR се използват препарати от лобелин и цититон (0,15% разтвор на цитизин). Те възбуждат H-ChR на синокаротидните гломерули и рефлекторно повишават тонуса на дихателните и вазомоторните центрове.
Лобелин– алкалоид, открит в растението Lobelia inflata,семейство камбанки (Campanulacea). В медицинската практика се използва лобелин хидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизъм на действие: лобелин е вещество, което има специфичен стимулиращ ефект върху ганглиите на вегетативната нервна система и каротидните гломерули. Това действие на лобелина е придружено от стимулиране на дихателните и вазомоторните центрове. Ако дишането отслабва или спира, развивайки се в резултат на прогресивно изчерпване на ДК, прилагането на лобелин не е показано. Преди това се използва за рефлексно спиране на дишането (главно поради вдишване на въглероден оксид и асфиксия и др.).
Фиг. 4. Последици от тютюнопушенето
Сититън– отнася се към веществата с „ганглиозно“ действие поради стимулиращия си ефект върху дишането и се счита за респираторен аналептик. За тази цел се произвежда под формата на готов 0,15% воден разтвор на цитизин, наречен "Cititon". През последните години цитизинът започна да се използва и като средство за отказване от тютюнопушенето (под формата на лекарствата Lobesil, Tabex и Cypercuten TTS).
Cititon има стимулиращ ефект върху ганглиите на автономната нервна система и свързаните с тях образувания: хромафинова тъкан на надбъбречните жлези и каротидните гломерули.
Показания за употребата на директни холиномиметици:
1. Глаукома, кръвоизлив в стъкловидното тяло, атрофия на зрителния нерв, тромбоза на централната ретинална вена (ацеклидин, пилокарпин).
2. Атония на червата, пикочния мехур, понижен тонус на матката и нейната субинволюция, следродилен кръвоизлив (ацеклидин, прозерин).
3. Рядко по време на колапс (увеличава се отделянето на адреналин и норепинефрин и се повишава кръвното налягане) - цититон, лобелин.
4. Отравяне с въглероден окис без потискане на рефлексната възбудимост на дихателния център (лобелин, цититон).
5. Никотинова зависимост (Lobesil, Tabex).
Странични ефекти:
1. Брадикардия.
2. Понижаване на кръвното налягане.
3. Прекомерно изпотяване, лигавене.
4. Болка в корема, гадене, повръщане, диария.
6. Бронхоспазъм, зрително увреждане.
Противопоказания:
1. Бронхиална астма.
2. Ангина пекторис.
3. Увреждане на миокарда.
4. Интраатриална и атриовентрикуларна блокада.
5. Стомашно-чревно кървене.
6. Перитонит (преди операция).
7. Епилепсия.
8. Бременност.
9. Тежка атеросклероза.
10. Хипертония.
11. Белодробен оток.
Детски черти: M-CM рядко се използват в педиатрията, което е свързано с висока токсичност за малки деца. При кърмачета M-XM се използва за лечение на стомашно-чревен рефлукс. Използването на N-CMs също е ограничено, тъй като те могат да инхибират DC, което води до краткосрочно или дългосрочно спиране на дишането. Опасен за новородени, родени в хипоксични условия.
Отравяне с М-холиномиметици и мухоморка
· Симптоми:
1. Слюноотделяне и изпотяване.
2. Диспептични разстройства (гадене, повръщане, диария).
3. Миоза, зрително увреждане.
4. Брадикардия.
5. Понижаване на кръвното налягане.
· Лечение:
Приложение на антидоти: атропин сулфат подкожно, 1 ml до разширяване на зеницата (30-60 минути) и елиминиране на бронхоспазма. Стомашна промивка, симптоматична терапия, ако е необходимо.
Антихолинестераза
Механизъм на действие: инхибиране на холинестеразата и, следователно, защита от разрушаване и инактивиране на освободения ACh, чийто ефект става по-дълъг и по-силен. В зависимост от това как AChE се свързват с естеразния център на холинестеразата, те се разделят на обратими (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратими видове действие (армин).
Показания за употреба:
1. Откритоъгълна форма на глаукома.
2. Двигателни нарушения, свързани с прекаран менингит или енцефалит, полиомиелит.
3. Парализа на лицевия нерв.
4. Увреждания на нервната система (по време на възстановителния период след менингит, енцефалит).
5. Амиотрофична латерална склероза.
6. Атония на червата и пикочния мехур.
7. Миастения гравис.
Странични ефекти:
1. От храносмилателната система: гадене, повръщане, диария, коремна болка.
2. От сърдечно-съдовата система: понижено кръвно налягане, брадикардия.
3. Дерматологични реакции: кожен обрив.
4. Други: хиперсекреция на бронхиалните жлези, слюноотделяне, лакримация, изпотяване, често уриниране, замъглено зрение, конвулсии, мускулни фасцикулации, мускулна слабост.
Противопоказания:
2. Бронхиална астма.
3. Колапс, сърдечна недостатъчност.
4. Хипермотилитет на червата и пикочния мехур.
5. Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, ентерит.
6. Епилепсия, болест на Паркинсон
7. Нормална бременност, раждане и заплаха от спонтанен аборт.
Отравяне с FOS
Симптомите са подобни на тези, наблюдавани при отравяне с M-XM, но има разлики - повишено кръвно налягане, миофибриларни потрепвания, конвулсии.
Лечение: атропин сулфат, холинестеразни реактиватори (дипироксим, изонитрозин).
II. Антихолинергици– вещества, които блокират взаимодействието на ацетилхолин с холинергичните рецептори, премахват ефектите от възбуждането на парасимпатиковата нервна система и симпатиковите влияния започват да преобладават.
Класификация на антихолинергиците:
 |
1. Неселективни М-антихолинергици
Блокира всички M-ChR, което води до разширяване на зеницата, намален тонус на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, уретерите, пикочния мехур, матката, бронхите; намалява секрецията на екзокринните жлези (слюнчени, бронхиални, храносмилателни и други); в сърцето предизвиква повишаване на автоматизма и проводимостта. Лекарства: атропин, скополамин, хоматропин, метацин, мидриацил.
2. Несистемни М-антихолинергици
По-активен срещу бронхиален M-ChR; Използва се чрез вдишване и практически не навлиза в общия кръвен поток. Лекарства: атровент (ипратропиум), тровентол (трувен), окситромиум.
3. Селективни М-антихолинергици
Потиска образуването и освобождаването на солна киселина в стомаха. Лекарства: пирензепин (гастроцепин, гастрин).
Показания за употреба на M-CL:
1. Сърдечен блок, аритмии (атропин).
2. Бронхиална астма (Atrovent).
3. Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника - облекчава спазъма и секрецията (гастрозепин).
4. Колики от чернодробен, бъбречен, чревен произход (платифилин, метацин, атропин).
5. Паркинсонизъм (скополамин).
6. Изследване на очни дъна, избор на очила (скополамин, атропин, мидриацил), диагностика в офталмологията.
7. Ирит (възпаление на ириса), иридоциклит (хоматропин, скополамин).
8. Премедикация (метацин, атропин).
9. Въздушна болест ("Aeron").
10. Отравяне с ФОС
Детски черти: атропинът при деца има по-дълъг ефект поради незрялостта на ензимните системи. При бронхиална астма употребата е ограничена, тъй като бронхиалните жлези произвеждат по-гъст секрет. Атропинът е неефективен при деца със спазъм на пилора, тъй като в ранна детска възраст свиването на пилора зависи не от стимулацията на M-ChR, а от стимулацията на α-AR. Не може да се използва по време на хипертермия, тъй като секрецията на жлезите е намалена. Децата през първите 3 месеца от живота са особено чувствителни към атропин (потискане на дишането от една капка). При деца, поради факта, че са симпатотонични, отравянето с атропин възниква от по-висока доза, отколкото при възрастни.
Странични ефекти:
1. Възбуждане на централната нервна система.
2. Сухота в устата.
3. Тахикардия.
4. Зрително увреждане.
5. Фотофобия.
6. Атония на червата.
7. Световъртеж.
Противопоказания:
1. Глаукома.
2. Бъбречни заболявания.
3. Сърдечни заболявания.
4. Хипертрофия на простатата.
Отравяне с атропин
Отравянето протича в две фази:
1. Фаза на възбуда: безпокойство, повишена двигателна и говорна активност, конвулсии, халюцинации, мидриаза, липса на реакция на зеницата към светлина, макроскопия, фотофобия, тахикардия, дисфагия, дизартрия, задух, афония, суха и гореща кожа, малък червен цвят. - като обрив.
2. Фаза на потискане: потискане на всички жизненоважни центрове, докато мидриазата продължава и промени в състоянието на кожата - малък аленоподобен обрив, загуба на съзнание до кома, мускулна хипотония, намалени или липсващи сухожилни рефлекси, смърт от парализа на дихателния център.
Помогне: мерки за реанимация, стомашна промивка, антихолинестеразни лекарства (галантамин, прозерин), които са конкурентни инхибитори на атропина. Физиологични антагонисти: морфин и морфиноподобни лекарства.