Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.
В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).
При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+
Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов
1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.
из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудительные эффекты.
При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.
М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.
Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.
В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками.
В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения);
3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслабляет гладкие мышцы сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.
В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).
Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).
В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и может вести к нарушениям зрения.
При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Через крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пилокарпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.
При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.
Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Рис. 12. Строение глаза.
ЛЕКЦИЯ 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ФУНКЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембрараны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2-3 мм 3 .
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресисинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 миллисекунды. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптичоской мембранах.
Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов резервные. На постсинаптичсской мембране в нервно-мышечном синапсе расположены от сотни миллионов холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона холинорецепторов, резервными являются 90-99%.
В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.
Таблица. Холинорецепторы.
|
Локализация |
Механизм |
||
|
Вегетативные ганглии |
Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал) |
Активация фосфолипазы С посредством G-белка |
|
|
Контроль психических и моторных функций, реакция пробуждения и обучения |
|||
|
Сердце: синусный узел |
Замедление спонтанной деполяризации, гиепрполярзация |
Ингибировнаие аденилатциклазы посердством G i -белка, активация К-каналов |
|
|
Предсердия |
Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости |
||
|
Атривентрикулярный узел |
Уменьшение проводимости |
||
|
Желудочки |
Незначительное уменьшение сократимости |
||
|
Гладкие мышцы |
сокращение | ||
|
Повышение секреторной функции |
|||
|
Скелетные мышцы |
Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
Открытие каналов для Na, K, Ca |
|
|
Вегетативные ганглии |
Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов |
||
|
Мозговой слой надпочечников |
Секреция адереналина и норадреналина |
||
|
Каротидный клубочек |
Рефлекторное возбуждение дыхательного центра |
||
|
Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения |
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить 5 типов М-холинорецспторов:
М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
М 2 -холинорецепторы сердца (вызывают брадикардию, ослабляют сокращения предсердий, снижают атриовентрикулярную проводимое и потребность миокарда в кислороде);
М 3 - холинорецепторы:
гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
Желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора окиси азота (NO }.
М 4 - и- М 5 -холинорсцопторы имеют меньшее функциональное значение.
М 1 -, Мз- и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством Gбелка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G o -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторы стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда -бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Burn rus multicintus и кобры Naja naja .
Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (H) и мышечного (М) типов,
Нейрональные Н-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субьединиц 2 - 9 и 2 - 4 (4 трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая;
Кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина)
Вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина, норадреналина);
Каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном возбуждении дыхательного центра).
Мышечные Н-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит их 5 субьединиц ( 1 - 2 , , , , ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина двумя -субъединицами. В течение миллисекунд повышается проницаемость для Na \ К" и Са 2 ^ (через один канал мембраны скелет мышцы проходит 5-10 7 ионов натрия за 1 секунду).
Пресинаптическис М-хилинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
УКАЗАНЫ ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
|
^ Холиномиметики |
||
|
М, Н-холиномиметики М-холиномиметики Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы) |
ацетилхолин-хлорид, карбахолин пилокарпин, ацеклидин цитизин, лобелин |
|
|
Средства, повышающие выделение ацетилхолина |
||
|
цисаприд |
||
|
Антихолинэстеразные средства |
||
|
Обратимые блокаторы Необратимые блокаторы |
физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
|
|
Холиноблокаторы |
||
|
М-холиноблокаторы Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) |
атропин,скополамин,платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид бензогексоний, пентамин, гигроний арфонад,пахикарпин, пирилен |
|
|
Миорелаксанты |
||
|
Антидеполяризующие Деполяризующие |
Тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин |
|
|
Миооелаксанты |
||
М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезирований в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхо-1ина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
В дозах 0,1-0,5 мкг/кг воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
В дозах 2-5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-холинорецепторов.
Ацегилхолин при введении в вену оказывает значительное влияяние на сердечно-сосудистую систему: "
Вызывает генерализованное расширение сосудов и артсриальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
Подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефракторный период в синусном узле, что сопровождается брадикардией:
Ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефракторный период (опасность трепетания и мерцания);
Удлиняет рефракторный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
Снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет coкращения желудочков.
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса. |
КАРБАХОЛИН - эфир холина и карбаминовой кислоты не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочеввыводводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять 2 атома углерода (0,3 им). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет 5 атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.Д.. Другой препарат - ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновои структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН - алкалоид листьев южноамериканского кустарника лилокарпус перистолистый (Хаооранди), выделен в 187э г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резоротиьное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной (аккомодационной) мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
Сужение зрачков (миоз; греч. moiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки.
2. Снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока.
3. Спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарнои мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов.
4. Макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина - курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1-2% растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3-4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на 1-3 месяца (вместо него применяют -адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина - глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОПИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе в глаз закапывают 1-2% растворы: в первый час - каждые 15 минут, во второй час - 2 раза, затем - 1 раз через 4 часа. Применяют глазные капли тимолола 2 раза вдень, назначают внутрь ингибиторы карбоангидоразы (диакарб, дорзоламид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние), изменяется состав внтуриглазной жидкости, науршается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (заьруднена работа при плохом освещении)
Резорбитивное действие пилокарпина направлено М 2 -холинорецепторы сердца и М 3 -холинорепторы гладких мышц и экзокринных желез.
Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, т.к. при введении под кожу 10-15 мг препарата за 2-3 часа выделяется 1 л богатой лизоцимом слюны 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме.
При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюктивы, инъекции сосудов глаза, боль в глазу.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации, является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атривентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, гиперсаливацию, миоз, спазм аккомождации.
Мухомор содержит также третичные амины - производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюц, сон с яркими сноведениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипотермия, миоклонус, судороги и кома наступает от паралича дыхательного центра.
Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (480-406 гг. до н.э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи - промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина - М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух | недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН - алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper bette ) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М 1 -холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию. М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональныx Н Н -холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и пасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Препараты этой группы не влияют на Н М -холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, ИО не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими депонированный ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na /К-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:
ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15% растворе под названием цититон).
ЛОБЕЛИН - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно - в течение 2-5 минут. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного
Центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении наркотическими анельгетиками, угарным газом.
Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД поднимается из-за стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введение Н-холинолмиметиков под кожу и в мыщцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в в10-20 раз большие, чем привнутривпенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, возюуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентилляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда не возможно провести искусственное дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин, лобелин и АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток ТАБЕКС (цитизин), ЛОБЕСИЛ (лобелин) наклеивание в полости рта пленок с цитизинм и анабазином и использование жевательной резинки ГАМИБАЗИН (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Действие этих средств связано с возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении бросить курить.
Применение таблеток с лобелином, цитизином, анабазином противопоказано при язвенной болезни, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта; действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических 5НТ 4 -рецепторов серотонина, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забрасыванию содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка, хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев. Побочное действие цисаприда - боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия. Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструктивную кишечную непроходимость, болезненности, аллергии. При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией Калия и магния в крови, пожилым больным.
100 р бонус за первый заказ
Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line
Узнать цену
Локализация М-холинорецепторов :
· ЦНС: в коре – диффузно, в подкорке – очагово;
· постганглионарные окончания парасимпатических нервов;
· получающие симпатическую иннервацию клетки в потовых железах, сосудах скелетных мышц и органов малого таза;
· в сердце (исключение – при стимуляции М2 – торможение, при блокировании – тахикардия).
В настоящее время выделены несколько подтипов М-холинорецепторов. М1-рецепторы локализуются в тонкой кишке, М2 и М3 - в предсердиях. Установлено наличие М1 и М2-рецепторов в ЦНС.
Локализация Н-холинорецепторов :
· ЦНС (равномерно и в нейрогипофизе);
· симпатические и парасимпатические ганглии;
· каротидные клубочки;
· хромаффинная ткань;
· нервно-мышечные соединения.
Кроме того, существуют пресинаптические М- и Н-холинорецепторы, которые регулируют выброс медиатора.
Рассмотрим механизмы передачи холинергического нервного импульса.
· Нервный импульс, проходя до пресинаптического волокна, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что увеличивает ее проницаемость для ионов кальция.
· Са++ входит в пресинаптическое окончание и активирует механизмы выделения АХ в синаптическую щель.
· Выделившийся АХ взаимодействует с рецепторами, находящимися на постсинаптической мембране, что приводит к открытию рецептор-связанных ионных каналов для натрия, калия, кальция и хлора. Там, где мембрана становится проницаемой для Na, Ca и K, возникает возбуждающий постсинаптический потенциал, а там, где открываются каналы для К и Cl - тормозный постсинаптический потенциал. Таким образом, функция исполнительного органа может быть усилена либо снижена
· АХ разрушается ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, которые всасываются в пресинаптическую мембрану и идут на синтез АХ.
· За счет работы натрий/калиевой АТФ-азы происходит реполяризация мембраны.
|
Орган-мишень, его функции |
Парасимпатический отдел ВНС |
Симпатический отдел ВНС |
|
Частота сокращений Сила сокращений Проводимость |
Снижается Уменьшается Замедляется |
Повышается Повышается Улучшается |
|
Сердца, мозга, легких Скелетных мышц Кожи и подкожно-жировой клетчатки Органов брюшной полости |
Расширяются Расширяются Не иннервируются Не иннервируются |
Суживаются Суживаются Суживаются Суживаются |
|
Тонус гладких мышц Секреция желез |
Повышается Повышается |
Снижается Снижается |
|
Перистальтика Тонус сфинктеров Секреция желез желудка |
Повышается Снижается Повышается (соляной кислоты) |
Снижается Повышается Повышается (слизи) |
|
Желчевыводящие пути |
Сокращаются |
Расслабляются |
|
Мочевой пузырь Сфинктер |
Сокращается Расслабляется |
Расслабляется Сокращается |
|
Слюнные железы |
Усиление секреции (жидкая слюна) |
Усиление секреции (густая слюна) |
|
Потовые железы |
Не иннервированы |
Усиление секреции |
|
Половые органы |
Эякуляция |
Классификация средств, действующих на холинергические структуры.
1. М и Н-холиномиметики:
Прямого действия - ацетилхолин-хлорид, карбахолин;
Непрямого действия - антихолинэстеразные средства:
а) обратимого действия - прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др;
в) необратимого действия - армин.
2. М-холиномиметики - пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
3. М-холиноблокаторы:
Неселективные - атропина сульфат, препараты красавки, платифиллина гидротартрат, метацин, скополамина гидробромид;
Селективные - ипратропиума бромид (атровент), пирензепин (гастроцепин).
4. Н-холиномиметики - цититон, лобелина гидрохлорид.
5. Н-холиноблокаторы:
Ганглиоблокаторы:
а) четвертичные - бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад;
б) нечетвертичные - пирилен.
Периферические миорелаксанты:
а) деполяризующие - дитилин;
б) антидеполяризующие - тубокурарин-хлорид.
6. М и Н-холиноблокаторы - циклодол, апрфен, арпенал.
7. Центральные М-холиноблокаторы - амизил.
Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил- Ко А и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холи-нацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом. Импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает ее деполяризацию, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация Са 2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной и экзоцитозу везикул (рис. 8.1). Процесс слияния везикулярной и пресинаптической мембран, а, следовательно, экзоцитоз везикул и выделение ацетилхолина блокируется ботулиновым токсином. Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают поступление Са 2+ в цитоплазму нервных окончаний, например, аминогликозидные антибиотики.
После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холи-норецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.
В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент - бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.
На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы: синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах; высвобождение ацетилхолина; взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; гидролиз ацетилхолина в синаптической щели; обратный нейрональный захват холина пресинаптическими окончаниями. Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулиновый токсин (ботокс). Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который применяют в экспериментальных исследованиях.
В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами: холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы), или холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют вещества, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэсте-разные средства).
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.
Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг-лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).
Классификация холиномиметиков
М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.
М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Наиболее хорошо изучены М,-, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардио-
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
М-холинорецепторы
| м, | ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
| м 2 | Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий Снижение высвобождения ацетилхолина |
| м 3 (иннер- вируе- мые) | Круговая мышца радужной оболочки Цилиарная (ресничная) мышца глаза Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы) | Сокращение, сужение зрачков Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции |
| м 3 (неин- нервиру- емые) | Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов | Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
Н-холинорецепторы
миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са 2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,
к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).
М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), который способствует высвобождению Са 2+ из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.
М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).
В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-
ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.
Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М, Н-холиномиметики
Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхо-
лина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального давления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.
В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.
Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от
него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо
лее продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологичес
кие эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при
глаукоме.
М 1,2,3 - холинорецепторы (постсинаптические)
· Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.
· Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.
· Радужка и реснитчатые мышцы глаза.
· Сердце.
Н-холинорецепторы (постсинаптические)
· Скелетные мышцы.
· Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.
Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем
I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.
Классификация холиномиметиков:
Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые .
Прямые холиномиметики :
1. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).
2. М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
3. Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.
Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства) :
Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.
М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.
Пилокарпин - алкалоид, который содержится в листьях яборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чистом виде представляет собой густую, консистенции меда, бесцветную нелетучую жидкость, горького вкуса, трудно растворимую в воде и легко в спирте, эфире и хлороформе.
Механизм действия обусловлен возбуждением периферических М-ХР, что вызывает сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, сопровождается сужением зрачка и открытием угла передней камеры глаза, улучшением оттока внутриглазной жидкости. Что в целом вызывает снижение внутриглазного давления и улучшает трофические процессы в тканях глаза.
Ацеклидин – белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы (рН 4, 5 - 5, 5) стерилизуют при +1ОО◦С в течение ЗО мин. Является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновение через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия: оказывает прямое стимулирующее действие на М-ХР и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов. Влияние на глаз такое же, как и у пилокарпина (понижение внутриглазного давления, сужение зрачка – миоз, спазм аккомодации, зрение устанавливается на близкую точку).
Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Как правило, наиболее высокие значения дипольного момента прямо коррелируют с активностью ХМ. При этом ориентация диполя является оптимальной, если она подобна взаимному расположению карбонильного углерода и атома азота в молекуле АХ. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.
Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДЦ и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.
Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС.
Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na + /Ca 2+ -евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток.
В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.
В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.
Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия : лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).
Рис.4.Последствия табакокурения
Цититон – относится к веществам «ганглионарного» действия в связи с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15% водного раствора цитизина под названием «Цититон». В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (в виде препаратов «Лобесил», «Табекс» и «Циперкутен ттс»).
Цититон оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.
Показания к применению прямых холиномиметиков:
1. Глаукома, кровоизлияние в стекловидное тело, атрофия зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки (ацеклидин, пилокарпин).
2. Атония кишечника, мочевого пузыря, понижение тонуса матки и ее субинволюция, послеродовое кровотечение (ацеклидин, прозерин).
3. Редко при коллапсе (повышается выброс адреналина и норадреналина и поднимается артериальное давление) - цититон, лобелин.
4. Отравление угарным газом без угнетения рефлекторной возбудимости дыхательного центра (лобелин, цититон).
5. Никотиновая зависимость (лобесил, табекс).
Побочные эффекты :
1. Брадикардия.
2. Снижение АД.
3. Избыточное потоотделение, слюнотечение.
4. Боли в области живота, тошнота, рвота, диарея.
6. Бронхоспазм, нарушение зрения.
Противопоказания:
1. Бронхиальная астма.
2. Стенокардия.
3. Поражение миокарда.
4. Внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада.
5. Желудочно-кишечные кровотечения.
6. Перитонит (до операции).
7. Эпилепсия.
8. Беременность.
9. Выраженный атеросклероз.
10. Гипертензия.
11. Отек легких.
Детские особенности : М-ХМ редко используются в педиатрии, что связано с высокой токсичностью для детей раннего возраста. Для грудных детей М-ХМ применяют для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. Применение Н-ХМ также ограничено, так как они могут угнетать ДЦ, приводя к кратковременной или длительной остановке дыхания. Опасны для новорожденных, родившихся в условиях гипоксии.
Отравление М-холиномиметиками и мухомором
· Симптомы:
1. Слюно- и потоотделение.
2. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос).
3. Миоз, нарушение зрения.
4. Брадикардия.
5. Снижение АД.
· Лечение:
Введение антидотов: атропина сульфат п/к по 1 мл до расширения зрачка (30-60 минут) и устранения бронхоспазма. Промывание желудка, при необходимости симптоматическая терапия.
Антихолинэстеразные
Механизм действия : угнетение холинэстеразы, а, следовательно, предохранение от разрушения и инактивации высвобождающегося АХ, действие которого становится более продолжительным и сильным. В зависимости от того, как АХЭ связываются с эстеразным центром холинэстеразы, их подразделяют на обратимого (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратимого типа действия (армин).
Показания к применению:
1. Открытоугольная форма глаукомы.
2. Двигательные нарушения, связанные с перенесённым менингитом или энцефалитом, полиомиелитом.
3. Паралич лицевого нерва.
4. Травмы нервной системы (в восстановительном периоде после менингита, энцефалита).
5. Боковой амиотрофический склероз.
6. Атония кишечника и мочевого пузыря.
7. Миастения.
Побочные эффекты:
1. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли.
2. Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия.
3. Дерматологические реакции: кожная сыпь.
4. Прочие: гиперсекреция бронхиальных желез, слюнотечение, слезотечение, потливость, частое мочеиспускание, нарушение зрения, судороги, фасцикуляции мышц, мышечная слабость.
Противопоказания:
2. Бронхиальная астма.
3. Коллапс, сердечная недостаточность.
4. Гипермоторика кишечника и мочевого пузыря.
5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит.
6. Эпилепсия, болезнь Паркинсона
7. Нормально протекающие беременность, роды и угроза выкидыша.
Отравление ФОС
Симптомы схожи с симптомами, наблюдаемыми при отравлении М-ХМ, но есть отличия – повышение АД, миофибриллярные подергивания, судороги.
Лечение: атропина сульфат, реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).
II.Холинолитики – вещества, блокирующие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами, снимают эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические влияния.
Классификация холинолитиков:
 |
1. Неселективные М-холинолитики
Блокирует все М-ХР, что приводит к расширению зрачка, снижению тонуса гладких мышц ЖКТ, мочеточников, мочевого пузыря, матки, бронхов; уменьшает секрецию экзокринных желез (слюнных, бронхиальных, пищеварительных и другие); в сердце вызывает повышение автоматизма и проводимости. Препараты: атропин, скополамин, гоматропин, метацин, мидриацил.
2. Несистемные М-холинолитики
Более активны в отношении М-ХР бронхов; применяется ингаляционно, в общий кровоток практически не попадает. Препараты: атровент (ипратропиум), тровентол (трувен), окситромиум.
3. Селективные М-холинолитики
Угнетают образование и выделение соляной кислоты в желудке. Препараты: пирензепин (гастроцепин, гастрин).
Показания к применению М-ХЛ:
1. Блокады сердца, аритмии (атропин).
2. Бронхиальная астма (атровент).
3. Язвенная болезнь желудка и ДПК - снимает спазм и секрецию (гастрозепин).
4. Колики печеночного, почечного, кишечного происхождения (платифиллин, метацин, атропин).
5. Паркинсонизм (скополамин).
6. Осмотр глазного дна, подбор очков (скополамин, атропин, мидриацил), диагностика в офтальмологии.
7. Ириты (воспаление радужки), иридоциклиты (гоматропин, скополамин).
8. Премедикация (метацин, атропин).
9. Воздушная болезнь («Аэрон»).
10. Отравление ФОС
Детские особенности : атропин у детей оказывает более длительное действие вследствие незрелости ферментативных систем. При бронхиальной астме применение ограничено, так как бронхиальные железы вырабатывают более густой секрет. Атропин малоэффективен у детей при пилороспазме, так как в раннем детском возрасте сокращение привратника зависит не от возбуждения М-ХР, а от стимуляции α-АР. Нельзя использовать при гипертермии, так как снижается секреция желез. Особенно чувствительны к атропину дети первых 3 месяцев жизни (угнетение дыхания от одной капли). У детей, в связи с тем, что они симпатотоники, отравление атропином наступает от большей дозы, чем у взрослых.
Побочные эффекты:
1. Возбуждение ЦНС.
2. Сухость во рту.
3. Тахикардия.
4. Нарушение зрения.
5. Фотофобия.
6. Атония кишечника.
7. Головокружение.
Противопоказания:
1. Глаукома.
2. Заболевания почек.
3. Заболевания сердца.
4. Гипертрофия простаты.
Отравление атропином
Отравление протекает в две фазы:
1. Фаза возбуждения: беспокойство, увеличение двигательной и речевой активности, судороги, галлюцинации, мидриаз, нет реакции зрачка на свет, макроскопия, фотофобия, тахикардия, дисфагия, дизартрия, одышка, афония, кожа сухая и горячая, мелкая скарлатиноподобная сыпь.
2. Фаза угнетения: угнетение всех жизненно важных центров, при сохранении мидриаза и изменения состояния кожи – мелкая скарлатиноподобная сыпь, потеря сознания вплоть до комы, гипотония мышц, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, смерть от паралича дыхательного центра.
Помощь : реанимационные мероприятия, промывание желудка, антихолинэстеразные препараты (галантамин, прозерин), которые являются конкурентными ингибиторами атропина. Физиологические антагонисты: морфин и морфиноподобные препараты.